用于治疗瘙痒的κ-阿片受体激动剂植入物的制作方法

本公开书提供用于长期治疗瘙痒症的植入物(implants)，其包含生物相容性聚合物基质、κ-阿片受体激动剂(其可以是肽)和任选的其他治疗剂。生物相容性聚合物基质可以是均质基质，或者可以包括芯(core)聚合物材料和一个或多个附加层。

背景技术：

0、发明背景

1、瘙痒(pruritus)或瘙痒的皮肤(itchy skin)是一种常见的皮肤病，可由许多局部或全身病症引起。轻度瘙痒可使用非处方药治疗，例如保湿霜或乳液、皮质类固醇霜和类似的局部治疗，或使用局部或口服抗组胺药。

2、严重或慢性瘙痒或者非处方药无法控制的瘙痒，需要更强化的治疗。已将抗抑郁药例如氟西汀和光疗用于治疗严重或慢性瘙痒。然而，所述治疗往往无法使其缓解。特别是，近一半接受血液透析的患者报告尿毒症性瘙痒(慢性肾脏疾病相关瘙痒症或ckd-ap)，所述瘙痒通常难以治疗，并可持续数月或数年。

3、因此，需要新的疗法来治疗瘙痒，例如尿毒症性瘙痒(uremic pruritus)。

4、f.m.hughes,jr.等人已经报道作为κ-阿片受体有效激动剂的短肽(open medchem j.2013；7：16-22)，并提出将该肽用于疼痛控制。国际专利申请wo 2017/210668涉及κ-阿片受体激动剂的缓释组合物，包括hughes等人描述的化合物。

5、本公开书提供利用κ-阿片受体激动剂长期治疗瘙痒，所述κ-阿片受体激动剂包括在植入物中施用的κ-阿片受体激动剂肽和κ-阿片受体激动剂肽的衍生物。

技术实现思路

0、发明简述

1、本公开书提供包含κ-阿片受体激动剂(例如κ-阿片受体激动剂肽)的植入物(即可植入药物递送装置)。本公开书还提供利用所述植入物治疗瘙痒的方法。

2、在一些实施方案中，将植入物每层中κ-阿片受体激动剂的浓度进行设计，使得在一段时间内从植入物释放近似恒定或基本恒定量的κ-阿片受体激动剂。该时间段可以是至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约9个月、至少约12个月、至少约15个月、至少约18个月、至少约21个月或者至少约24个月。

3、在一些实施方案中，本公开书提供治疗个体瘙痒的方法，其包括向个体施用包含缓释组合物的植入物，其中所述缓释组合物包含κ-阿片受体激动剂和生物相容性聚合物基质，其中所述缓释组合物经配置以在施用后释放治疗有效量的所述κ-阿片受体激动剂。κ-阿片受体激动剂可以包括肽。κ-阿片受体激动剂可以包括式i化合物：

4、

5、或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r是

6、

7、其中n是1-4的整数；x是–nr2r3或r1、r2、r3和r4各自独立地是氢、c1-c5烷基、c1-c5取代的烷基、c2-c5烯基、c2-c5取代的烯基、c2-c5炔基、c2-c5取代的炔基、c3-c6环烷基、c6-c10芳基、c6-c10取代的芳基或–c1-c5烷基-c6-c10芳基；r7是氢、c1-c5烷基、c1-c5取代的烷基、c2-c5烯基、c2-c5取代的烯基、c2-c5炔基、c2-c5取代的炔基、c3-c6环烷基、c6-c10芳基、c6-c10取代的芳基、–c1-c5烷基-c6-c10芳基或–nr8r9；r5、r6、r8和r9各自独立地是氢、c1-c5烷基、c1-c5取代的烷基、c1-c5烯基、c1-c5取代的烯基、c1-c5炔基、c1-c5取代的炔基、c3-c6环烷基、c6-c10芳基、c6-c10取代的芳基或–c1-c5烷基-c6-c10芳基；或者替代地，r5和r9与它们所连接的氮原子一起形成杂环；或者替代地，r6和r9与它们所连接的氮原子一起形成杂环。

8、在式i的一些实施方案中，r是：

9、

10、在式i的一些实施方案中，r是：

11、

12、在式i的一些实施方案中，r是：

13、

14、在式i的一些实施方案中，r是：

15、

16、在式i的一些实施方案中，r是：

17、

18、在式i的一些实施方案中，r是：

19、

20、

21、在式i的一些实施方案中，r是：

22、

23、且式(i)化合物是化合物a：

24、

25、在任何前述实施方案中，生物相容性聚合物基质可包含乙烯-乙酸乙烯酯(eva)共聚物、交联聚(乙烯醇)、聚(甲基丙烯酸羟乙基酯)、酰基取代的乙酸纤维素、水解的烯烃-乙酸乙烯酯共聚物(hydrolyzed alkylene-vinyl acetate copolymer)、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯烷基醚、聚氟乙烯、聚碳酸酯、聚氨酯、聚酰胺、聚砜、苯乙烯-丙烯腈共聚物、交联聚(环氧乙烷)、聚(亚烷基)、聚(乙烯基咪唑)、聚(酯)、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚磷腈、氯磺化聚烯烃、聚丙交酯(pla)、聚乙交酯(pga)、聚乳酸羟基乙酸共聚物(plga)或其组合。

26、在任何前述实施方案中，生物相容性聚合物基质可包含乙烯-乙酸乙烯酯(eva)共聚物。在一些实施方案中，eva共聚物可包含约20％至约40％共聚物总重量的乙酸乙烯酯。在一些实施方案中，eva共聚物可包含约33％共聚物总重量的乙酸乙烯酯。

27、在任何前述实施方案中，κ-阿片受体激动剂占缓释组合物总重量的约10％至约85％，例如占缓释组合物总重的约30％至约70％。

28、在任何前述实施方案中，植入物可以是直径约0.5mm至约10mm、长度约0.5cm至约10cm的杆状装置。

29、在任何前述实施方案中，植入物可以是直径约2mm至约3mm、长度约2cm至约4cm的杆状装置。

30、在任何前述实施方案中，植入物每天可释放约0.1mg至约10mg的κ-阿片受体激动剂。

31、在任何前述实施方案中，可将植入物皮下植入。

32、在任何前述实施方案中，植入物可包含含有缓释组合物的芯，以及含有环绕芯的第一层生物相容性聚合物基质的第一层。

33、在具有第一层的任何前述实施方案中，第一层生物相容性聚合物基质可包含乙烯-乙酸乙烯酯(eva)共聚物、交联聚(乙烯醇)、聚(甲基丙烯酸羟乙基酯)、酰基取代的乙酸纤维素、水解的烯烃-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯烷基醚、聚氟乙烯、聚碳酸酯、聚氨酯、聚酰胺、聚砜、苯乙烯-丙烯腈共聚物、交联聚(环氧乙烷)、聚(亚烷基)、聚(乙烯基咪唑)、聚(酯)、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚磷腈、氯磺化聚烯烃、聚丙交酯(pla)、聚乙交酯(pga)、聚乳酸羟基乙酸共聚物(plga)或其组合。

34、在具有第一层的任何前述实施方案中，第一层生物相容性聚合物基质可包含乙烯-乙酸乙烯酯(eva)共聚物。第一层生物相容性聚合物基质的eva共聚物可包含约20％至约40％共聚物总重量的乙酸乙烯酯。第一层生物相容性聚合物基质的eva共聚物可包含约33％共聚物总重量的乙酸乙烯酯。

35、在任何前述实施方案中，植入物可以进一步包含一个或多个附加层，该附加层包含生物相容性聚合物基质。

36、在含有芯、第一层，以及任选的一个或多个附加层的任何前述实施方案中，所述芯、第一层以及一个或多个附加层中的任何一个(如果存在)还包含一种或多种其他药物物质。

37、在任何前述实施方案中，植入物可在个体中保留至少约3个月、至少约6个月、至少约9个月、至少约12个月、至少约15个月、至少约18个月、至少约21个月或至少约24个月。

38、在任何前述实施方案中，血浆中药物物质的浓度可以近似恒定或基本恒定至少约3个月、至少约6个月、至少约9个月、至少约12个月、至少约15个月、至少约18个月、至少约21个月或至少约24个月。

39、在任何前述实施方案中，κ-阿片受体激动剂可以是式(i)化合物。

40、在任何前述实施方案中，κ-阿片受体激动剂可以是化合物a。