治疗粒线体相关病症的方法与流程

本公开涉及用于治疗心血管疾病和粒线体相关病症或病状而不导致不良事件或剂量过度的临床上显著风险的方法。

背景技术：

1、心血管疾病为涉及心脏和血管的疾病类型，诸如冠状动脉疾病、心脏病发作、中风、心脏衰竭、高血压性心脏病和风湿性心脏病。在美国，超过650万人患有心脏衰竭(cardiology today，2017年4月6日)。具有保留射血分数的心脏衰竭(hfpef)，也称为舒张期心脏衰竭，导致美国650万心脏衰竭病例的几乎一半。hfpef由主动心室松弛和被动心室顺应性的异常引起，导致搏出量和心输出量下降(am fam physician.2017nov 1；96(9):582-588)。在也称为收缩期心脏衰竭的具有减少射血分数的心脏衰竭(hfref)中，心肌不能充分收缩并将较少的富氧血液排出到体内。在具有hfpef与hfref的患者之间，死亡率类似(cardiology today，2017年4月6日)。具有中等射血分数的心脏衰竭(hfmref)是介于hfpef与hfref之间的心脏衰竭新类别。hfmref具有10-20％心脏衰竭患者的发病率(maedica(bucur),2016,11(4):320-324)。因此，存在对于包括hfpef、hfref和hfmref的心脏衰竭的有效治疗的极大需要。

2、粒线体通过燃烧糖和脂肪来控制个别细胞中的代谢。粒线体解偶联是身体用于产生热量的稳健和自然过程。粒线体通过呼吸(复合物i-iv)自atp磷酸化(复合物v)解偶联来产生热量。事实上，20-40％所消耗卡路里用于产生体温。当粒线体未能产生身体适当发挥作用的足够能量时，发生粒线体相关病症或病状，影响身体的几乎任何部分，包括大脑、脂肪组织、神经、肌肉、心脏、肺、肝脏、肾脏、胰腺、眼睛和耳朵的细胞。

3、多年来，施用粒线体化学解偶联剂作为减少脂肪沉积的手段一直是科学目标。虽然存在使粒线体氧化磷酸化解偶联的多种小分子，但是最熟知的小分子为2,4-二硝基苯酚(dnp)。尽管已知dnp具有稳健的解偶联作用，但遗憾的是，它与不可接受的高比例的显著不良作用相关(j.med.toxicol.2011年9月；7(3):205-212)。这些不良作用可包括体温过高、心动过速、发汗和呼吸急促，最终导致死亡。作为一种小的高渗透性亲脂酸，dnp在胃中被迅速吸收。高浓度迅速分布并立即解偶联，在短时间内产生大量热量。因此，dnp的治疗指数较小并且剂量过度时极其危险。dnp被1938的联邦食品、药品和化妆品法标示为“极其危险的且不适于人类服用”。因此，需要可安全地治疗粒线体相关病症或病状的解偶联剂。

4、5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1h-咪唑是一种新颖的小分子解偶联剂(化合物1)。它作为受控代谢加速器(cma)起作用。它被设计来有效地解决代谢疾病的根本原因，即体内脂肪和糖的积累。cma有助于改善细胞代谢并增加能量耗用和卡路里消耗，减少脂肪积累。通过使用新的受控和靶向方法，化合物1可增加粒线体质子泄漏，这是消耗能量并占每日卡路里20％-40％的体内持续性过程。化合物1利用粒线体解偶联机制来增加底物利用。

5、已使用非临床模型来研究化合物1。相关啮齿动物疾病模型中的有效治疗活性的展示，以及药代动力学和安全性概况，支持化合物1可有益地且安全地用于治疗广泛范围的粒线体相关疾病。还发现化合物1可有效治疗心血管疾病。

技术实现思路

1、在一些实施方案中，本公开提供用于治疗受试者的心血管疾病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。

2、在一些实施方案中，本公开提供治疗心脏衰竭的方法，包括向受试者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。

3、在一些实施方案中，本公开提供降低患有归因于心血管疾病的症状的受试者的心血管风险或死亡率的方法，包括向受试者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。

4、在一些实施方案中，心血管疾病选自由以下组成的组：心脏衰竭、心脏病发作、冠状动脉疾病和冠状动脉心脏病(chd)。

5、如本文使用的心脏衰竭包括具有保留射血分数的心脏衰竭(hfpef)或具有减少射血分数的心脏衰竭(hfref)或具有中等射血分数的心脏衰竭(hfmref)。

6、在一些实施方案中，心血管疾病为hfpef。

7、在一些实施方案中，心血管疾病为hfref。

8、在一些实施方案中，心血管疾病为hfmref。

9、在一些实施方案中，本公开提供用于治疗受试者的具有保留射血分数的心脏衰竭(hfpef)的方法，包括向受试者施用治疗有效量的5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1h-咪唑或其药学上可接受的盐。

10、在一些实施方案中，本公开提供用于治疗受试者的具有减少射血分数的心脏衰竭(hfref)的方法，包括向受试者施用治疗有效量的5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1h-咪唑或其药学上可接受的盐。

11、在一些实施方案中，本公开提供用于治疗受试者的具有中等射血分数的心脏衰竭(hfmref)的方法，包括向受试者施用治疗有效量的5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1h-咪唑或其药学上可接受的盐。

12、在一些实施方案中，受试者患有呼吸短促、运动时呼吸短促、心脏能量受损、眩晕、疲劳、呼吸困难、心悸(心房震颤)、胸部不适、水肿、晕厥和日常生活活动受限中的至少一者。

13、在一些实施方案中，日常生活活动受限为个人护理、行动和饮食方面的困难。

14、在一些实施方案中，受试者患有选自运动耐量降低、疲劳、疲倦、运动后恢复时间增加和脚踝肿胀的症状。

15、在一些实施方案中，受试者患有冠状动脉疾病、高血压和心脏杂音中的至少一者。

16、在一些实施方案中，本公开提供降低受试者的血压的方法，包括向受试者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。

17、在一些实施方案中，受试者患有心血管疾病、高血压、顽固性高血压和严重高血压中的至少一者。

18、在一些实施方案中，心血管疾病为心脏衰竭(其可为hfpef、hfref或hfmref)、心脏病发作、冠状动脉疾病或冠状动脉心脏病(chd)。

19、在一些实施方案中，受试者患有与hfpef相关的高血压。

20、在一些实施方案中，受试者患有与hfref相关的高血压。

21、在一些实施方案中，受试者患有与hfmref相关的高血压。

22、在一些实施方案中，其中施用之后，受试者经历至少5mmhg的血压降低。

23、在一些实施方案中，所述方法降低患上心血管疾病的风险，和/或降低hfpef、hfref或hfmref的风险。

24、在一些实施方案中，所述方法减慢hfpef、hfref或hfmref的进程。

25、在一些实施方案中，所述方法包括以下中的至少一者：

26、i)延长dnp的半衰期(t1/2)；

27、ii)延迟dnp的达到最大血浆浓度的时间(tmax)；

28、iii)降低dnp的最大血浆浓度(cmax)；和

29、iv)增加曲线下面积(auc)。

30、在一些实施方案中，在施用之后，受试者不经历显著全身毒性、副作用、体温的显著增加或心率的显著增加。

31、在一些实施方案中，本公开提供通过实现以下目标来治疗心血管疾病的方法：

32、i)约80ng/ml至约8300ng/ml的dnp的最大血浆浓度(cmax)的稳定状态；

33、ii)约20-50小时、约25-40小时或约30-40小时的dnp的平均半衰期(t1/2)；

34、iii)约6-8小时或约6-10小时的dnp的达到最大血浆浓度的中值时间(tmax)；

35、iv)约3h*μg/ml至约420h*μg/ml的dnp的外推至无限的中值曲线下面积(aucinf)；和

36、约18的auc/cmax比率，

37、通过向受试者施用约30mg至约1400mg的化合物1或其药学上可接受的盐。

38、在一些实施方案中，本公开提供治疗受试者的粒线体相关病症或病状而不导致不良事件的临床上显著风险的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。

39、在一些实施方案中，本公开提供在治疗受试者的粒线体相关病症或病状中，减少毒性或副作用的方法，包括向受试者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。

40、在一些实施方案中，本公开提供在治疗受试者的粒线体相关病症或病状中，预防剂量过度的方法，包括向受试者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。

41、在一些实施方案中，本公开提供用于增加受试者的代谢率或静息能量消耗而不导致不良事件的临床上显著风险的方法，包括向受试者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。

42、在一些实施方案中，本公开提供用于治疗受试者的代谢异常的方法，包括向受试者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。

43、在一些实施方案中，本公开提供治疗受试者的与心血管疾病、动脉粥样硬化、肥胖症、高血压、糖尿病、胰岛素抗性和/或肝病相关的高甘油三酯血症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。

44、在一些实施方案中，本公开提供治疗受试者的重度高甘油三酯血症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。

45、在一些实施方案中，本公开提供减少受试者的肝脏脂肪至少50％的方法或减少受试者的脂质至少10％的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。

46、在一些实施方案中，本公开提供治疗肥胖症、体脂过多、2型糖尿病、胰岛素抗性或不耐受、高血压、异常血脂症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、获得性脂肪营养不良、遗传性脂肪营养不良、部分脂肪营养不良、代谢综合征、雷特氏综合征、与衰老相关的代谢综合征、与活性氧物质(ros)增加相关的代谢疾病、弗里德赖希共济失调、nafld、nash、非肝硬化nash、伴有肝纤维化的非肝硬化nash、肝脂肪变性、肝纤维化、肝硬化或肝细胞癌的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，以便实现以下中的至少一者：

47、i)约80ng/ml至约8300ng/ml的2,4-二硝基苯酚的最大血浆浓度(cmax)的稳定状态；

48、ii)约20-50小时、约25-40小时或约30-40小时的2,4-二硝基苯酚的平均半衰期(t1/2)；

49、iii)约6-8小时或约6-10小时的2,4-二硝基苯酚的达到最大血浆浓度的中值时间(tmax)；

50、iv)约3h*μg/ml至约420h*μg/ml的2,4-二硝基苯酚的外推至无限的中值曲线下面积(aucinf)；和

51、v)约18的auc/cmax比率。