用于治疗儿科患者的癫痫发作病症的方法和组合物与流程

本公开总体上涉及包括苯二氮卓类和烷基麦芽糖苷的组合物，其适于儿科患者的鼻内施用，并有效治疗所述儿科患者的癫痫发作和癫痫发作病症。

背景技术：

1、癫痫是一个严重的健康问题，影响着全球5000万人，其中包含270万美国人。癫痫呈双峰分布，其中在婴儿期/儿童早期和老年人中达到峰值。尽管有许多经批准的具有广泛作用机制的慢性口服疗法，但约三分之一的患有癫痫的患者仍具有耐药性。癫痫对生活质量产生负面影响，并增加发病率和死亡率。在美国，每年有25-50,000人死于癫痫发作和相关病因。

2、癫痫发作紧急情况包含急性反复性癫痫发作(ars，也称为成簇癫痫发作)，其定义为在服用稳定的抗癫痫药物(asd)的同时，癫痫发作活动间歇性增加。儿科癫痫患者往往容易出现成簇癫痫发作，尤其是患有严重早发发育性和癫痫性脑病的患者。儿童期间的成簇癫痫发作往往预示着神经系统的不良结果。地西泮的静脉(iv)调配物已经用于治疗癫痫发作紧急情况，包含癫痫持续状态已有50多年的历史。目前治疗ars的选项包含和地西泮直肠凝胶调配物

3、鼻内地西泮于2020年经美国(us)食品和药物管理局(fda)批准上市，并且指示用于急性治疗频繁癫痫发作活动的间歇性、定型发作(即成簇癫痫发作，ars)，这与6岁及以上患有癫痫的患者中的患者常见癫痫发作模式不同。

4、于1997年经批准，并且旨在用于直肠施用，以管理患有癫痫的选定的难治性患者，在稳定的aed方案的情况下，所述患者需要间歇性使用地西泮来控制增加的癫痫发作活动的发作，并经批准用于2岁及以上的患者。临床试验和上市后监管的经验表明，具有良好的安全性，几乎没有显著的副作用报告。尽管具有安全性和有效性，但其使用受到与施用途径相关的社会和法律限制。另外，地西泮的直肠施用导致剂量高度可变，这是由于不一致的吸收和排便的可能性，如果排出部分的初始剂量，可能需要另外的剂量。由于这种施用途径，的使用主要局限于2-12岁的儿科群体。

技术实现思路

1、一方面，本公开提供了一种治疗患有癫痫发作病症的儿科受试者的方法。此方法包括向2至5岁的儿科受试者施用组合物，所述组合物包含有效量的地西泮、烷基麦芽糖苷和载剂系统，所述载剂系统包括一或多种天然或合成的生育酚或生育三烯酚和一或多种醇。将所述组合物施用于所述儿科受试者的鼻粘膜以治疗所述儿科受试者的所述癫痫发作病症。

2、另一方面，本公开提供了一种治疗有需要的儿科受试者的复发性癫痫发作的方法。此方法包括向2至5岁的儿科受试者施用组合物，所述组合物包括有效量的地西泮、烷基麦芽糖苷和载剂系统，所述载剂系统包括一或多种天然或合成的生育酚或生育三烯酚和一或多种醇，以在癫痫发作期间或之前用于所述儿科受试者的鼻粘膜。

3、地西泮鼻喷雾经批准用于急性治疗年龄≥6岁的患有癫痫的患者的成簇癫痫发作。一项先前的药代动力学(pk)研究表明，在健康成年人志愿者中，与地西泮直肠凝胶相比，地西泮鼻喷雾剂具有类似的生物利用度，但患者间变异性较小。在一项针对6-65岁患有癫痫的患者的研究中，地西泮鼻喷雾在发作间期与发作期/发作周围期表现出类似的pk特性。在一项针对6-65岁患者的长期3期安全性研究中，地西泮鼻喷雾的安全性与直肠凝胶的安全性一致。

4、年幼的儿童也可能因成簇癫痫发作而需要出院治疗。关于地西泮在儿童中的pk的数据有限，其中没有可用于直肠凝胶的儿科数据，所述直肠凝胶经批准用于≥2岁的患者。地西泮鼻喷雾表示另一种地西泮调配物，在这一群体中，其可能更易使用，并可能提供比直肠凝胶更可预测的血液水平。

技术特征：

1.一种治疗患有癫痫发作病症的儿科受试者的方法，所述方法包括：

2.一种治疗有需要的儿科受试者的复发性癫痫发作的方法，所述方法包括：

3.根据权利要求1至2中任一权利要求所述的方法，其中所述有效量的地西泮为所述组合物的约10μl至200μl体积中约2mg至约20mg的地西泮。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述有效量的地西泮为所述组合物的100μl至200μl体积中的约5mg至约15mg。

5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中所述组合物提供于含有约100μl的所述组合物的预涂底漆的一次性剂量装置中。

6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的方法，其中所述施用包括将所述组合物的约100μl体积中约5mg至约10mg的地西泮递送到所述儿科受试者的单个鼻孔。

7.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的方法，其中所述施用包括将所述组合物的100μl体积中约7.5mg的地西泮递送到所述儿科受试者的每个鼻孔。

8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的方法，其中所述烷基麦芽糖苷选自十二烷基麦芽糖苷、十四烷基麦芽糖苷或其组合。

9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的方法，其中所述组合物包括约0.1％w/v至约1％w/v的所述烷基麦芽糖苷。

10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的方法，其中所述一或多种醇包括乙醇和苄醇的混合物。

11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的方法，其中所述组合物包括约17％w/v至约20％w/v的乙醇和约10％w/v至约12％w/v的苄醇。

12.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的方法，其中所述施用在所述施用之后至少8小时的时间段内降低所述儿科受试者的临床癫痫发作活动。

13.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的方法，其中所述施用在所述施用之后至少24小时的时间段内降低所述儿科受试者的临床癫痫发作活动。

14.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的方法，其中所述施用在所述施用之后至少48小时的时间段内降低所述儿科受试者的临床癫痫发作活动。

15.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的方法，其中所述施用在所述施用之后至少8小时的时间段内预防所述儿科受试者的二次癫痫发作。

16.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的方法，其中所述施用在所述施用之后至少24小时的时间段内预防所述儿科受试者的二次癫痫发作。

17.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的方法，其中所述施用在所述施用之后至少48小时的时间段内预防所述儿科受试者的二次癫痫发作。

18.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的方法，其中所述儿科受试者在经历第一次癫痫发作的至少24小时内不需要二次施用所述组合物。

19.根据权利要求1至18中任一权利要求所述的方法，其中所述儿科受试者患有癫痫或癫痫病症。

20.根据权利要求2所述的方法，其中所述复发性癫痫发作是成簇癫痫发作。

21.根据权利要求2所述的方法，其中所述复发性癫痫发作是急性反复性癫痫发作。

22.根据权利要求1至21中任一权利要求所述的方法，其中所述施用是由护理者执行。

23.根据权利要求1至22中任一权利要求所述的方法，其中所述施用是在癫痫发作的前驱期或发作前期进行的。

24.根据权利要求1至22中任一权利要求所述的方法，其中所述施用是在癫痫发作的发作期进行的。

25.根据权利要求1至24中任一权利要求所述的方法，其中所述施用实现了静脉内施用的地西泮的约90％至约110％的生物利用度。

技术总结
提供用于鼻内递送苯二氮卓类、如地西泮、咪达唑仑和劳拉西泮的组合物和其用于治疗和预防2‑5岁(包含端值)的儿科受试者的癫痫发作的方法。提供在施用之后降低副作用的发生率和/或严重程度的用于快速治疗发作的组合物以及改善患者对处方治疗方案的依从性的方法。

技术研发人员：A·L·拉比诺维奇,E·J·卡拉扎纳
受保护的技术使用者：纽瑞莱斯有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/21