某些化学实体、组合物和方法与流程

背景技术：

1、癌症可以看作是肿瘤细胞与其环境(包括其正常邻近细胞)之间通信的中断。生长刺激信号和生长抑制信号两者通常在组织内的细胞之间交换。正常情况下，细胞在不存在刺激信号的情况下不会分裂，同样，在存在抑制信号的情况下会停止分裂。在癌性或肿瘤状态下，细胞获得“覆盖”这些信号并在正常细胞无法生长的条件下增殖的能力。

2、强心类固醇，如地高辛和洋地黄毒苷，是一类天然衍生的化合物，其结合并抑制na+/k+-atp酶(钠泵)。这个家族的成员多年来一直用于治疗心力衰竭和心律失常。最近的研究结果表明，这些化合物可能参与几个重要细胞过程的调节。几种强心类固醇诸如洋地黄毒苷和夹竹桃苷已显示出对人体肿瘤细胞生长的抑制作用。

技术实现思路

1、在一方面，本公开提供了一种化学栓塞组合物，其包含装入药物洗脱珠中的(3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-羟基-10,13-二甲基-17-(2-氧代-2h-吡喃-5-基)十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-基哌嗪-1-甲酸酯(化合物a)：

2、

3、或其药学上可接受的盐。

4、在一些实施方案中，药物洗脱珠是阴离子药物洗脱珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括修饰的聚乙烯醇(pva)水凝胶珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括磺酸盐修饰的聚乙烯醇水凝胶珠或羧基修饰的聚乙烯醇丙烯酸酯珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括dc或药物洗脱珠。

5、在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约70μm至约700μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约70μm至约150μm、约100μm至约300μm、约300μm至约500μm或约500μm至约700μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约100μm至约300μm的平均直径。

6、在一些实施方案中，化合物是(3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-羟基-10,13-二甲基-17-(2-氧代-2h-吡喃-5-基)十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-基哌嗪-1-甲酸酯(化合物a)。

7、在一些实施方案中，化学栓塞组合物包含每1g药物洗脱珠从约0.5mg至约5mg的化合物a。在一些实施方案中，化学栓塞组合物包含每1g药物洗脱珠从约1mg至约2mg的化合物a。在一些实施方案中，化学栓塞组合物包含每1g药物洗脱珠从约1.4mg至约1.6mg的化合物a。

8、在另一方面，本公开提供了本文所提供的化学栓塞组合物，其用于在治疗实体瘤癌症的方法中使用。

9、在一些实施方案中，实体瘤癌症包括恶性血管化过多肿瘤。在一些实施方案中，恶性血管化过多肿瘤选自肝细胞瘤、肝细胞癌(hcc)、肝转移、胆管瘤、神经内分泌肿瘤、gist肝转移和肾癌。

10、在另一方面，本公开提供了一种水性化学栓塞组合物，其包含装入药物洗脱珠中的(3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-羟基-10,13-二甲基-17-(2-氧代-2h-吡喃-5-基)十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-基哌嗪-1-甲酸酯(化合物a)：

11、

12、或其药学上可接受的盐。

13、在一些实施方案中，水性化学栓塞组合物还包含缓冲剂。在一些实施方案中，缓冲剂包括磷酸、柠檬酸、乙酸、组氨酸、乳酸、氨丁三醇、葡萄糖酸、天冬氨酸、谷氨酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、α-酮戊二酸、氢氧化钠、磷酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、氢氧化钾、磷酸钾、柠檬酸钾、乙酸钾或其组合。在一些实施方案中，缓冲剂包括乙酸钠、乙酸或其组合。

14、在一些实施方案中，缓冲剂具有从约10mm至约500mm的浓度。在一些实施方案中，缓冲剂具有约100mm的浓度。

15、在一些实施方案中，水性化学栓塞组合物的ph为从约3.5至约7.5。在一些实施方案中，水性化学栓塞组合物的ph为从约4.5至约5.5。在一些实施方案中，水性化学栓塞组合物的ph为约5.0。

16、在一些实施方案中，药物洗脱珠是阴离子药物洗脱珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括修饰的聚乙烯醇(pva)水凝胶珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括磺酸盐修饰的聚乙烯醇水凝胶珠或羧基修饰的聚乙烯醇丙烯酸酯珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括dc或药物洗脱珠。

17、在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约70μm至约700μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约70μm至约150μm、约100μm至约300μm、约300μm至约500μm或约500μm至约700μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约100μm至约300μm的平均直径。

18、在一些实施方案中，药物洗脱珠的浓度为从约0.1g/ml至约1g/ml。在一些实施方案中，药物洗脱珠的浓度为从约0.1g/ml至约0.5g/ml。在一些实施方案中，药物洗脱珠的浓度为约0.25g/ml。

19、在一些实施方案中，化合物是(3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-羟基-10,13-二甲基-17-(2-氧代-2h-吡喃-5-基)十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-基哌嗪-1-甲酸酯(化合物a)。

20、在一些实施方案中，水性化学栓塞组合物包含每1g药物洗脱珠从约0.5mg至约5mg的化合物a。在一些实施方案中，水性化学栓塞组合物包含每1g药物洗脱珠从约1mg至约2mg的化合物a。在一些实施方案中，水性化学栓塞组合物包含每1g药物洗脱珠从约1.4mg至约1.6mg的化合物a。

21、在另一方面，本公开提供了本文所提供的水性化学栓塞组合物，其用于在治疗实体瘤癌症的方法中使用。

22、在一些实施方案中，实体瘤癌症包括恶性血管化过多肿瘤。在一些实施方案中，恶性血管化过多肿瘤选自肝细胞瘤、肝细胞癌(hcc)、肝转移、胆管瘤、神经内分泌肿瘤、gist肝转移和肾癌。

23、在另一方面，本公开提供了一种治疗对象中的实体瘤癌症的方法，该方法包括向有需要的对象施用化学栓塞组合物，该化学栓塞组合物包含装入药物洗脱珠中的治疗有效量的(3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-羟基-10,13-二甲基-17-(2-氧代-2h-吡喃-5-基)十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-基哌嗪-1-甲酸酯(化合物a)：

24、

25、或其药学上可接受的盐。

26、在一些实施方案中，实体瘤癌症包括恶性血管化过多肿瘤。在一些实施方案中，恶性血管化过多肿瘤选自肝细胞瘤、肝细胞癌(hcc)、肝转移、胆管瘤、神经内分泌肿瘤、gist肝转移和肾癌。在一些实施方案中，实体瘤癌症是不可切除的。

27、在另一方面，本公开提供了一种治疗对象中的肝细胞癌(hcc)的方法，该方法包括向有需要的对象施用化学栓塞组合物，该化学栓塞组合物包含装入药物洗脱珠中的治疗有效量的(3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-羟基-10,13-二甲基-17-(2-氧代-2h-吡喃-5-基)十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-基哌嗪-1-甲酸酯(化合物a)：

28、

29、或其药学上可接受的盐。

30、在一些实施方案中，hcc是不可切除的。

31、在一些实施方案中，将化学栓塞组合物直接施用于对象的肝脏中的肝动脉。

32、在一些实施方案中，化学栓塞组合物包含从约1.4mg至约1.6mg的化合物a和约1g的药物洗脱珠。

33、在一些实施方案中，化学栓塞组合物是本文所提供的化学栓塞组合物。

34、在一些实施方案中，化学栓塞组合物是本文所提供的水性化学栓塞组合物。

35、援引并入

36、本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同具体地和单独地指出通过引用而并入每个单独的出版物、专利或专利申请。