诸如普乐沙福的化合物用于治疗病毒性肺疾病的制作方法

本发明涉及化合物用于治疗受试者的病毒性肺疾病(viral pulmonary disease)的用途，所述疾病不同于covid-19。

背景技术：

1、肺疾病是发病率和死亡率的主要原因，预计其影响在未来还会增加。呼吸道病毒是急性和慢性呼吸道感染的最常见原因，此外，人们越来越认识到呼吸道病毒是慢性肺疾病急性加重的主要原因。

2、病毒感染可能导致急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distresssyndrome，ards)。在可能影响肺部并导致ards的呼吸道病毒中，大流行性病毒位居榜首，最近鉴定出的流感病毒是h5n1和h1n12009。然而，其他病毒可能导致严重ards。除了这些大流行性病毒外，呼吸道病毒很少导致病毒性肺炎(viral pneumonia)、细支气管炎(bronchiolitis)和ards。

3、慢性呼吸衰竭(chronic respiratory failure)是一种严重的疾病，会随着时间的推移而恶化，可能为慢性呼吸窘迫综合征(chronic respiratory distress syndrome，crds)的形式。随着病情的严重程度增加，人们可能会出现心律失常，停止呼吸或陷入昏迷。

4、尽管已有治疗方法，但仍需要用于病毒性肺疾病的有效治疗，特别是用于患者ards和crds的治疗。

5、本发明人惊奇地发现，根据本发明的式(i)化合物或其药学上可接受的盐和/或水合物能够治疗病毒性肺疾病，更特别是导致急性或慢性呼吸窘迫综合征的疾病。

技术实现思路

1、因此，本发明涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐和/或水合物，其用于治疗受试者的病毒性肺疾病，所述疾病不同于covid-19，

2、其中式(i)为：

3、z-r-a-r'-y

4、(i)，

5、其中：

6、-z和y相同或不同，表示：

7、○具有1至6个碳原子的烷基，其任选地被羟基、卤素原子、cn基团、cf3基团、so基团、no2基团、胺基团、二氟或具有1至6个碳原子的烷基、s-烷基或o-烷基取代，或

8、○具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基，其任选地被羟基、卤素原子、cn基团、cf3基团、so基团、no2基团、胺基团、二氟或具有1至6个碳原子的烷基、s-烷基或o-烷基取代，或

9、○具有9至32个环成员以及在环中彼此间隔2个或多个碳原子的3至8个胺基团的环状或杂环多胺基团，其任选地包含具有3至6个碳原子、杂原子的芳基或杂芳基，并且任选地被卤素原子、羟基、杂原子；具有1至6个碳原子的烷基、s-烷基或o-烷基；或具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基取代，或

10、○d1d2n-基团，其中d1和d2可以相同或不同，表示：

11、■氢原子，或

12、■具有1至6个碳原子的烷基，其任选地被至少一个羟基、卤素原子、cf3基团、cn基团、胺基团或具有1至12个碳原子的烷基、o-烷基或s-烷基取代，或

13、■具有3至12个碳原子的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基芳基、烷基杂芳基或烷基杂多芳基，其任选地被至少一个羟基、卤素原子、cf3基团、cn基团、胺基团或具有1至12个碳原子的烷基、o-烷基或s-烷基取代，或

14、■d1和d2连接在一起，形成具有3至12个碳原子的含n芳基或杂芳基，其任选地被至少一个胺基团取代，所述胺基团任选地被具有3至12碳原子的烷基杂芳基取代，且

15、-a表示：

16、○具有3至12个碳原子的芳基或杂芳基，或

17、○具有1至6个碳原子的烷基，或

18、○-r4-y’-r5-，其中r4和r5相同或不同，表示具有1至6个碳原子的烷基，y’表示具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基，其任选地被卤素原子、羟基、酰胺基团、胺基团、烷氧基、酯基团、cf3基团、cn基团或具有1至6个碳原子的烷基、o-烷基或s-烷基取代，所述烷基、o-烷基或s-烷基任选地被羟基、胺基团或具有1至6个碳原子的o-烷基取代，且

19、-r和r’相同或不同，表示具有1至6个碳原子的烷基或r1nr2r3基团或单键，且

20、-r1表示单键或具有1至6个碳原子的烷基，且

21、-r2和r3相同或不同，表示氢原子、胺基团、具有1至6个碳原子的烷基或具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基，其中所述具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基任选地被具有1至6个碳原子的烷基取代。

22、在一个更具体的方面，本发明涉及一种化合物，其中：

23、-z和y相同或不同，表示：

24、○具有1至6个碳原子的烷基，其任选地被羟基、卤素原子、cn基团、cf3基团、so基团、no2基团、胺基团、二氟或具有1至6个碳原子的烷基、s-烷基或o-烷基取代，或

25、○具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基，其任选地被羟基、卤素原子、cn基团、cf3基团、so基团、no2基团、胺基团、二氟或具有1至6个碳原子的烷基、s-烷基或o-烷基取代，或

26、○具有9至32个环成员和在环中彼此间隔2个或多个碳原子的3至8个胺基团的环状或杂环多胺基团，其任选地包含具有3至6个碳原子、杂原子的芳基或杂芳基，并且任选地被卤素原子、羟基、杂原子；具有1至6个碳原子的烷基、s-烷基或o-烷基；或具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基取代，且

27、-a表示具有3至12个碳原子的芳基或杂芳基，且

28、-r和r’相同或不同，表示具有1至6个碳原子的烷基或r1nr2r3基团，且

29、-r1表示单键或具有1至6个碳原子的烷基，且

30、-r2和r3相同或不同，表示氢原子、胺基、具有1至6个碳原子的烷基或具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基，其中所述具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基任选地被具有1至6个碳原子的烷基取代。

31、根据另一方面，本发明涉及如上所述用途的化合物，其中所述式(i)化合物由式(ii)表示：

32、

33、其中：

34、-d1和d2可以相同或不同，表示：

35、○具有1至6个碳原子的烷基，其任选地被至少一个羟基、卤素原子、cf3基团、cn基团、胺基团或具有1至12个碳原子的烷基、o-烷基或s-烷基取代，或

36、○具有3至12个碳原子的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基芳基、烷基杂芳基或烷基杂多芳基，其任选地被至少一个羟基、卤素原子、cf3基团、cn基团、胺基团或具有1至12个碳原子的烷基、o-烷基或s-烷基取代，或

37、○d1和d2连接在一起，形成具有3至12个碳原子的含n芳基或杂芳基，其任选地被至少一个胺基团取代，所述胺基团任选地被具有3至12个碳原子的烷基杂芳基取代，且

38、-x表示：

39、○具有1至6个碳原子的烷基，或

40、○-r4-y’-r5-，其中r4和r5相同或不同，表示具有1至6个碳原子的烷基，y’表示具有3至6个碳原子的芳基或杂芳基，其任选地被卤素原子、羟基、酰胺基团、胺基团、烷氧基、酯基团、cf3基团、cn基团或具有1至6个碳原子的烷基、o-烷基或s-烷基取代，所述烷基、o-烷基或s-烷基任选地被羟基、胺基团或具有1至6个碳原子的o-烷基取代。

41、在一个甚至更具体的方面，本发明涉及用于治疗受试者的病毒性肺疾病的化合物，其中所述化合物是1,1’-[1,4-亚苯基-双(亚甲基)]-双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷。

42、在本发明的另一个方面，所述化合物用于治疗受试者的病毒性肺疾病，其中所述病毒性肺疾病导致急性和/或慢性呼吸窘迫综合征。

43、在又一方面，本发明的化合物用于治疗受试者的病毒性肺疾病，其中所述病毒性肺疾病是由选自以下的病毒引起的：流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、偏肺病毒(metapneumovirus)、鼻病毒、冠状病毒例如除sars-cov2外的严重急性呼吸综合征冠状病毒(sars-cov)或中东呼吸综合征冠状病毒(mers-cov)、腺病毒、α病毒和博卡病毒(bocaviruses)。

44、在又一方面，本发明的化合物用于治疗受试者的病毒性肺疾病，其中所述病毒性肺疾病选自流感(influenza)、细支气管炎、喉气管炎(laryngotracheitis)、肺病(pneumopathy)、热带呼吸系统疾病(tropical respiratory disease)(例如基孔肯雅病(chikungunya))和肺炎(pneumonia)。

45、本发明还涉及用于治疗病毒性肺疾病的药物组合物，所述疾病不同于covid-19，所述药物组合物包含上述化合物和药学上可接受的赋形剂。

46、在一个更具体的方面，如上所述用途的药物组合物还包含至少一种其他活性剂。

47、在本发明的一个甚至更具体的方面中，本发明的药物组合物的其他活性剂是抗炎药，所述抗炎药选自非甾体抗炎药(nsaid)，例如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、塞来昔布(celecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)、吲哚美辛(indomethacin)、奥沙普秦(oxaprozin)和吡罗昔康(piroxicam)；或甾体抗炎药，例如可的松(cortisone)、地塞米松(dexamethasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)或泼尼松龙(prednisolone)。

48、在本发明的一个甚至更具体的方面中，本发明的药物组合物的其他活性剂选自免疫检查点抑制剂(ici)，例如pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂、ctla-4抑制剂和lag3抑制剂，优选地，活性剂是pd-1抑制剂和pd-l1抑制剂。

49、在本发明的一个具体方面，药物组合物以治疗有效量施用。

50、在另一方面，本发明的药物组合物经由肠胃外途径施用，所述肠胃外途径包括静脉内、肌内、皮下或皮内途径。

51、在另一方面，本发明的药物组合物的化合物是普乐沙福(plerixafor)，并且普乐沙福经由皮下途径以0.24mg/kg/天至1.44mg/kg/天的剂量施用至少7天。

52、在另一方面，本发明的药物组合物的化合物是普乐沙福，并且普乐沙福以10μg/kg/h至80μg/kg/h的剂量连续地静脉内施用至少7天。

53、定义

54、在本发明中，以下术语具有以下含义：

55、在本发明的含义内，“一个(a)”或“一个(an)”是指一个或多于一个(即至少一个)的该冠词的语法宾语。举例来说，“一个元素”意指一个元素或多于一个元素。

56、在本发明的含义内，“约”在本文中是指近似、粗略地、约或在其范围内。当术语“约”与数值范围一起使用时，它通过将边界扩展到所列数值的上下来修饰该范围。

57、“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指直链、支链或环状饱和烃基。通常，烷基包含1至12个碳原子，优选1至6个碳原子、更优选1至3个碳原子、进一步优选1至2个碳原子。烷基基团可以是直链的或支链的，并且可以如本文所示被取代。烷基的非限制性示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基及其异构体(例如，正戊基、异戊基)和己基及其异构体(例如，正己基、异己基)。优选的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。“杂烷基”，特别是“杂环烷基”是指包含至少一个杂原子的烷基，特别是环烷基，所述杂原子优选地选自o、p、n、s和si，更优选为n。“烷基芳基”是指被至少一个烷基取代的芳基。“烷氧基”是指o-烷基。

58、“胺”是指-nh2基团。在一些实施方式中，胺基团可以被取代，从而提供仲胺或叔胺基团。

59、“芳基”是指包含至少一个芳环的环状多不饱和芳族烃基。芳基可以具有单个环(即苯基)或多个稠合在一起(例如萘基)或共价连接的芳族环。通常，芳基具有5至12个碳原子，优选6至10个碳原子。“杂芳基”是指包含至少一个杂原子的芳基，该杂原子优选选自o、p、n、s和si，更优选为n。“芳基烷基”是指被至少一个芳基取代的烷基。

60、“至少一个”是指一个、两个、三个或更多个。

61、“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团包括氟和氯。

62、“化合物的水合物”是指包含该化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子的分子复合物，其中溶剂是水。

63、或“普乐沙福”是指双环拉胺(bicyclam)衍生物，其化学名称为1,1’-[1,4-亚苯基-双(亚甲基)]-双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷。普乐沙福也被命名为amd3100，其cas参考编号为110078-46-1。

64、“化合物的盐”是指所述化合物的酸加成盐或碱盐。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。示例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐。合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。示例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、2-(二乙基氨基)乙醇盐、二乙醇胺盐、乙醇胺(ethanolamine)盐、甘氨酸盐、4-(2-羟基乙基)-吗啉盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、吗啉盐、乙醇胺(olamine)盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐和锌盐。在一个实施方式中，所述盐选自氢溴酸盐、盐酸盐、二氢溴酸盐、二盐酸盐、锌盐和铜盐。

65、在本发明的含义内，“受试者”是接受本发明组合物的动物，优选哺乳动物，更优选人。在本发明的意义上，受试者可以是患者，即接受医疗照顾、正在接受或已经接受医学治疗或监测疾病发展的人。