用于癌的治疗和/或预防的药品的制作方法

本发明涉及使用了针对caprin-1蛋白质的抗体或其片段和mapk通路抑制剂的用于癌的治疗和/或预防的药品。

背景技术：

1、以癌细胞上的特异抗原蛋白质为靶标的各种抗体药物由于其癌特异性，而作为副作用少的癌治疗药被应用于癌治疗。例如，多种实体癌的细胞膜表面表达细胞质增殖相关蛋白1(cytoplasmic-activation and proliferation-associateed protein 1，caprin-1)，已知针对该caprin-1蛋白质的抗体有望作为癌的治疗和/或预防用药物用途(专利文献1)。

2、近年来，临床上为了提高癌治疗药的有效性，已经使用将多种癌治疗药联合使用的治疗法作为标准的治疗法。例如，针对乳癌组合阿霉素和环磷酰胺的治疗法、或组合紫杉醇、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗等多种抗癌剂进行治疗已经成为一般方法。对于以抗caprin-1抗体作为有效成分的癌治疗药，已经通过与化疗剂联合使用而确认了优异的癌治疗效果(专利文献2)。但是，利用化疗剂彼此的组合的癌的治疗并不对所应用的全部癌有效，另外，虽然有时累加地提高治疗效果，但协同地大幅提高治疗效果的为数较少。

3、mapk(mitogen-activated protein kinase；促分裂原活化的蛋白激酶；丝裂原激活的蛋白激酶)信号是在细胞的增殖、分化、生存的控制中发挥核心作用的信号通路，由ras/raf/mek/erk的4种蛋白质构成(非专利文献1)。ras激活raf，被激活的raf作为map激酶激酶激酶(mapkkk或map3k)发挥功能。然后，raf将map激酶激酶(mapkk)磷酸化而激活。该map激酶激酶(mapkk)在该通路中被称为mek(mapk或erk激酶)。mek将被称为erk(细胞外信号控制激酶)的map激酶(mapk)即该通路中的第3且最后的酶磷酸化而激活。erk如果被激活，则能够向核中移动，在该核中，erk将转录因子磷酸化由此控制基因调控、细胞周期转换或细胞分化等重要的细胞过程中的活性(非专利文献2)。

4、mapk信号对于正常的细胞的生理功能是重要的，另一方面，其异常激活/突变型蛋白质的出现与癌的发病/进展密切相关，据说癌全体的约85％中mapk信号异常化(非专利文献1)。由这样的背景，mapk信号被定位为癌的治疗中的重要靶标，例如以位于mapk信号的下游的mek作为靶标的抑制剂作为抗癌剂被实用化(非专利文献1)。但是，mek抑制剂虽然在治疗开始初期显示高奏效性，但通过mapk信号的构成因子的进一步异常化、绕过mapk信号的其他信号通路的激活等，获得癌细胞对抑制剂的不应答性，mek抑制剂单剂不能达到癌的根治成为了课题(非专利文献3)。同样地，raf抑制剂对于braf v600e或braf v600k黑素瘤的患者显示显著的临床活性，但由于耐药性的出现而raf抑制剂单剂的药效受限(非专利文献4)。

5、现有技术文献

6、专利文献

7、专利文献1：wo2010/016526号

8、专利文献2：wo2011/096535号

9、非专利文献

10、非专利文献1：j.hematol.oncol.,2020,17；13(1):113

11、非专利文献2：biol cell.,2001,93(1-2):53-62.

12、非专利文献3：int.j.mol.sci.,2020,21(3):1102.

13、非专利文献4：nat med.2013,19(11):1401-9.

技术实现思路

1、发明要解决的课题

2、本发明的目的是提供用于治疗和/或预防在细胞表面特异性地表达caprin-1蛋白质的癌的药品。

3、用于解决课题的手段

4、本发明人进行深入研究的结果发现，与癌细胞具有免疫反应性的针对caprin-1蛋白质的抗体或其片段与mapk通路抑制剂的联合使用(combination)发挥极强的抗肿瘤效果，从而完成了本发明。

5、具体地，本发明涉及以下的(1)～(18)的实施方式。

6、(1)用于癌的治疗和/或预防的药品，一起包含或各自分开地组合包含：与caprin-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或其片段、和mapk(mitogen-activated protein kinase)通路抑制剂即促分裂原活化的蛋白激酶通路抑制剂。

7、(2)根据(1)所述的药品，所述mapk通路抑制剂包含mek抑制剂、ras抑制剂、raf抑制剂、erk抑制剂、或它们之中的任意2种以上的组合。

8、(3)根据(2)所述的药品，所述mek抑制剂是选自曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、司美替尼(selumetinib)、瑞法替尼(refametinib)、sl-327、和它们的衍生物中的至少1种。

9、(4)根据(2)所述的药品，所述ras抑制剂是选自索托拉西布(sotorasib)、洛那法尼(lonafarnib)、沙利雷塞(salirasib)、和它们的衍生物中的至少1种。

10、(5)根据(2)所述的药品，所述raf抑制剂是选自达拉非尼(dabrafenib)、zm336372、和它们的衍生物中的至少1种。

11、(6)根据(2)所述的药品，所述erk抑制剂是选自博舒替尼(bosutinib)、sch772984、和它们的衍生物中的至少1种。

12、(7)根据(1)～(6)的任一项所述的药品，所述抗体或其片段与具有序列号2～30中的偶数序列号的任一项所示的氨基酸序列、或与该氨基酸序列有80％以上的序列同一性的氨基酸序列的caprin-1蛋白质具有免疫反应性。

13、(8)根据(1)～(7)的任一项所述的药品，所述抗体或其片段与存在于癌细胞表面上的caprin-1蛋白质的细胞外区域具有免疫反应性。

14、(9)根据(1)～(8)的任一项所述的药品，所述抗体或其片段与具有序列号31～35、296～299、308、309的任一项所示的氨基酸序列、或与该氨基酸序列有80％以上的序列同一性的氨基酸序列的caprin-1蛋白质的部分多肽具有免疫反应性。

15、(10)根据(1)～(9)的任一项所述的药品，所述抗体是单克隆抗体或多克隆抗体。

16、(11)根据(1)～(10)的任一项所述的药品，所述抗体或其片段是以下(a)～(m)的任一者。

17、(a)包含重链可变区和轻链可变区、且与caprin-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或其片段，所述重链可变区包含序列号36所示的互补决定区cdr1、序列号37所示的互补决定区cdr2、和序列号38所示的互补决定区cdr3，所述轻链可变区包含序列号40所示的互补决定区cdr1、序列号41所示的互补决定区cdr2、和序列号42所示的互补决定区cdr3；

18、(b)包含重链可变区和轻链可变区、且与caprin-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或其片段，所述重链可变区包含序列号44所示的互补决定区cdr1、序列号45所示的互补决定区cdr2、和序列号46所示的互补决定区cdr3，所述轻链可变区包含序列号48所示的互补决定区cdr1、序列号49所示的互补决定区cdr2、和序列号50所示的互补决定区cdr3；

19、(c)包含重链可变区和轻链可变区、且与caprin-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或其片段，所述重链可变区包含序列号52所示的互补决定区cdr1、序列号53所示的互补决定区cdr2、和序列号54所示的互补决定区cdr3，所述轻链可变区包含序列号56所示的互补决定区cdr1、序列号57所示的互补决定区cdr2、和序列号58所示的互补决定区cdr3；

20、(d)包含重链可变区和轻链可变区、且与caprin-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或其片段，所述重链可变区包含序列号60所示的互补决定区cdr1、序列号61所示的互补决定区cdr2、和序列号62所示的互补决定区cdr3，所述轻链可变区包含序列号64所示的互补决定区cdr1、序列号65所示的互补决定区cdr2、和序列号66所示的互补决定区cdr3；

21、(e)包含重链可变区和轻链可变区、且与caprin-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或其片段，所述重链可变区包含序列号170所示的互补决定区cdr1、序列号171所示的互补决定区cdr2、和序列号172所示的互补决定区cdr3，所述轻链可变区包含序列号173所示的互补决定区cdr1、序列号174所示的互补决定区cdr2、和序列号175所示的互补决定区cdr3；

22、(f)包含重链可变区和轻链可变区、且与caprin-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或其片段，所述重链可变区包含序列号176所示的互补决定区cdr1、序列号177所示的互补决定区cdr2、和序列号178所示的互补决定区cdr3，所述轻链可变区包含序列号179所示的互补决定区cdr1、序列号180所示的互补决定区cdr2、和序列号181所示的互补决定区cdr3；

23、(g)包含重链可变区和轻链可变区、且与caprin-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或其片段，所述重链可变区包含序列号182所示的互补决定区cdr1、序列号183所示的互补决定区cdr2、和序列号184所示的互补决定区cdr3，所述轻链可变区包含序列号185所示的互补决定区cdr1、序列号186所示的互补决定区cdr2、和序列号187所示的互补决定区cdr3；

24、(h)包含重链可变区和轻链可变区、且与caprin-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或其片段，所述重链可变区包含序列号188所示的互补决定区cdr1、序列号189所示的互补决定区cdr2、和序列号190所示的互补决定区cdr3，所述轻链可变区包含序列号191所示的互补决定区cdr1、序列号192所示的互补决定区cdr2、和序列号193所示的互补决定区cdr3；

25、(i)包含重链可变区和轻链可变区、且与caprin-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或其片段，所述重链可变区包含序列号146所示的互补决定区cdr1、序列号147所示的互补决定区cdr2、和序列号148所示的互补决定区cdr3，所述轻链可变区包含序列号149所示的互补决定区cdr1、序列号150所示的互补决定区cdr2、和序列号151所示的互补决定区cdr3；

26、(j)包含重链可变区和轻链可变区、且与caprin-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或其片段，所述重链可变区包含序列号272所示的互补决定区cdr1、序列号273所示的互补决定区cdr2、和序列号274所示的互补决定区cdr3，所述轻链可变区包含序列号275所示的互补决定区cdr1、序列号276所示的互补决定区cdr2、和序列号277所示的互补决定区cdr3；

27、(k)包含重链可变区和轻链可变区、且与caprin-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或其片段，所述重链可变区包含序列号290所示的互补决定区cdr1、序列号291所示的互补决定区cdr2、和序列号292所示的互补决定区cdr3，所述轻链可变区包含序列号293所示的互补决定区cdr1、序列号294所示的互补决定区cdr2、和序列号295所示的互补决定区cdr3；

28、(l)包含重链可变区和轻链可变区、且与caprin-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或其片段，所述重链可变区包含序列号301所示的互补决定区cdr1、序列号302所示的互补决定区cdr2、和序列号303所示的互补决定区cdr3，所述轻链可变区包含序列号305所示的互补决定区cdr1、序列号306所示的互补决定区cdr2、和序列号307所示的互补决定区cdr3；

29、(m)包含重链可变区和轻链可变区、且与caprin-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或其片段，所述重链可变区包含序列号134所示的互补决定区cdr1、序列号135所示的互补决定区cdr2、和序列号136所示的互补决定区cdr3，所述轻链可变区包含序列号137所示的互补决定区cdr1、序列号138所示的互补决定区cdr2、和序列号139所示的互补决定区cdr3。

30、(12)根据(1)～(11)的任一项所述的药品，所述抗体或其片段是以下(a)～(al)的任一者。

31、(a)重链可变区包含序列号39的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号43的氨基酸序列的抗体或其片段；

32、(b)重链可变区包含序列号47的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号51的氨基酸序列的抗体或其片段；

33、(c)重链可变区包含序列号55的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号59的氨基酸序列的抗体或其片段；

34、(d)重链可变区包含序列号63的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号67的氨基酸序列的抗体或其片段；

35、(e)重链可变区包含序列号68的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号69的氨基酸序列的抗体或其片段；

36、(f)重链可变区包含序列号70的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号71的氨基酸序列的抗体或其片段；

37、(g)重链可变区包含序列号72的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号73的氨基酸序列的抗体或其片段；

38、(h)重链可变区包含序列号74的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号75的氨基酸序列的抗体或其片段；

39、(i)重链可变区包含序列号76的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号77的氨基酸序列的抗体或其片段；

40、(j)重链可变区包含序列号78的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号79的氨基酸序列的抗体或其片段；

41、(k)重链可变区包含序列号80的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号81的氨基酸序列的抗体或其片段；

42、(l)重链可变区包含序列号82的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号83的氨基酸序列的抗体或其片段；

43、(m)重链可变区包含序列号84的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号85的氨基酸序列的抗体或其片段；

44、(n)重链可变区包含序列号86的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号87的氨基酸序列的抗体或其片段；

45、(o)重链可变区包含序列号88的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号89的氨基酸序列的抗体或其片段；

46、(p)重链可变区包含序列号90的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号91的氨基酸序列的抗体或其片段；

47、(q)重链可变区包含序列号92的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号93的氨基酸序列的抗体或其片段；

48、(r)重链可变区包含序列号94的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号95的氨基酸序列的抗体或其片段；

49、(s)重链可变区包含序列号96的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号97的氨基酸序列的抗体或其片段；

50、(t)重链可变区包含序列号98的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号99的氨基酸序列的抗体或其片段；

51、(u)重链可变区包含序列号100的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号101的氨基酸序列的抗体或其片段；

52、(v)重链可变区包含序列号102的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号103的氨基酸序列的抗体或其片段；

53、(w)重链可变区包含序列号104的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号105的氨基酸序列的抗体或其片段；

54、(x)重链可变区包含序列号106的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号107的氨基酸序列的抗体或其片段；

55、(y)重链可变区包含序列号108的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号109的氨基酸序列的抗体或其片段；

56、(z)重链可变区包含序列号110的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号111的氨基酸序列的抗体或其片段；

57、(aa)重链可变区包含序列号112的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号113的氨基酸序列的抗体或其片段；

58、(ab)重链可变区包含序列号114的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号115的氨基酸序列的抗体或其片段；

59、(ac)重链可变区包含序列号116的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号117的氨基酸序列的抗体或其片段；

60、(ad)重链可变区包含序列号118的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号119的氨基酸序列的抗体或其片段；

61、(ae)重链可变区包含序列号120的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号121的氨基酸序列的抗体或其片段；

62、(af)重链可变区包含序列号122的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号123的氨基酸序列的抗体或其片段；

63、(ag)重链可变区包含序列号124的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号125的氨基酸序列的抗体或其片段；

64、(ah)重链可变区包含序列号126的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号127的氨基酸序列的抗体或其片段；

65、(ai)重链可变区包含序列号128的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号129的氨基酸序列的抗体或其片段；

66、(aj)重链可变区包含序列号130的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号131的氨基酸序列的抗体或其片段；

67、(ak)重链可变区包含序列号132的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号133的氨基酸序列的抗体或其片段；

68、(al)重链可变区包含序列号300的氨基酸序列、且轻链可变区包含序列号304的氨基酸序列的抗体或其片段。

69、(13)根据(1)～(12)的任一项所述的药品，所述抗体是人抗体、人源化抗体、嵌合抗体或单链抗体。

70、(14)根据(1)～(13)的任一项所述的药品，所述癌是在细胞膜表面表达caprin-1蛋白质的癌。

71、(15)根据权利要求(1)～(14)的任一项所述的药品，所述癌是黑素瘤、肺癌、甲状腺癌、大肠癌、前列腺癌、卵巢癌、胰癌、肾癌、乳癌、胃癌、胆管癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、间皮癌、结肠/直肠癌、食道癌、食管胃结合部癌、肝细胞癌、胶质母细胞瘤、尿路上皮癌、膀胱癌、子宫癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性睾丸淋巴瘤、胆道癌、脑肿瘤、白血病、淋巴瘤、肝癌、肉瘤、纤维肉瘤、肥大细胞瘤、肾上腺皮质癌、尤因肉瘤、多发性骨髓瘤、睾丸癌、基底细胞癌、佩吉特病或皮肤癌。

72、(16)癌的治疗和/或预防用药物组合物的药效增强剂，所述癌的治疗和/或预防用药物组合物以与caprin-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或其片段作为有效成分，所述药效增强剂以mapk通路抑制剂作为有效成分。

73、(17)癌的治疗和/或预防用药物组合物的药效增强剂，所述癌的治疗和/或预防用药物组合物以mapk通路抑制剂作为有效成分，所述药效增强剂以与caprin-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或其片段作为有效成分。

74、(18)用于癌的治疗和/或预防的方法，其特征在于，将与caprin-1蛋白质具有免疫反应性的抗体或其片段、和mapk通路抑制剂一起或各自分开地施与受检者。

75、本说明书包含成为本技术的优先权基础的日本专利申请号2021-122072的公开内容。

76、发明的效果

77、本发明所涉及的针对caprin-1蛋白质的抗体或其片段、与mapk通路抑制剂的联合使用与针对caprin-1蛋白质的抗体单独以及现有化疗剂单独相比发挥强的抗肿瘤效果。因此，针对caprin-1蛋白质的抗体、与mapk通路抑制剂的联合使用对于癌的治疗、预防是有效的。