ALDH2调节剂的结晶形式的制作方法

本公开描述了充当aldh2效应物的化合物的具有或不具有共形成物(coformer)的新结晶形式、用于制备化合物的具有或不具有共形成物的结晶形式的方法，及其用途。

背景技术：

1、美国专利临时申请第63/119,211号公开了充当醛脱氢酶(aldh2)的调节剂的化合物。例如，调节aldh2的活性(诸如aldh2抑制)的化合物可能有益于治疗多种酒精相关障碍，诸如酒精使用障碍、酒精诱导障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒、酒精戒断等。一种特定的化合物是“s-甲基-n,n-二乙基硫代氨基甲酸酯亚砜”，其具有的式，并且其对映异构体是分别具有的式的化合物。另一个实例是具有的式的化合物，并且其对映异构体是分别具有的式的化合物。另一个特定实例是“(甲基亚磺酰基)(吗啉代)甲酮”，其具有的式，并且其对映异构体是分别具有的式的化合物。

2、如本文所述或提供的任一式(诸如式i、式iii和式iv)的化合物、化合物影响aldh活性的能力、或这种活性的缺乏、用于制备如本文所述或提供的任一式的化合物的方法以及其他相关化合物公开在美国专利临时申请第63/119,211号中，其内容通过引用整体并入本文。

3、本领域仍然需要如本文所述或提供的任一式(诸如式i、式iii和式iv)的化合物的改进形式，其具有改进的特性。本领域还需要用于制备如本文所述或提供的任一式的化合物(诸如式i、式iii和式iv的化合物)的改进方法。本文描述的本发明实施方案满足这些需求和其他需求。

技术实现思路

1、本公开提供了如本文所述或提供的任一式(诸如式i、式iii和式iv)的化合物的具有或不具有共形成物的新结晶形式、用于制备化合物的结晶形式以及任选地分离这种结晶形式的方法。

2、令人惊讶的是，如本文所述或提供的任一式(诸如式i、式iii和式iv)的化合物可以与共形成物共结晶，并且特性优异。在一些实施方案中，如本文所述或提供的任一式(诸如式i、式iii和式iv)的化合物与共形成物的共结晶形式与现有技术的区别在于改善的稳定性、可加工性，并且还可用于药物制剂中。在一些实施方案中，式i、式i-a和式i-b化合物与共形成物的共结晶形式与现有技术的区别在于改善的稳定性、可加工性，并且还可用于药物制剂中。在一些实施方案中，式iv-i、式iv-ia和式iv-ib化合物与共形成物的共结晶形式与现有技术的区别在于改善的稳定性、可加工性，并且还可用于药物制剂中。

3、在一些实施方案中，提供了如本文所述或提供的任一式(诸如式i、式i-a或式i-b)的化合物与共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，提供了式i、式i-a或式i-b化合物与共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，提供了式i化合物与共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，提供了式i-a化合物与共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，提供了式i-b化合物与共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，提供了式i-b化合物与共形成物的共结晶形式i、形式ii、形式iii、形式iv、形式v、形式vi或形式vii。在一些实施方案中，共形成物是本文提供和描述的共形成物。在一些实施方案中，共形成物是尿素、3,5-二羟基苯甲酸、均苯三酸、鞣花酸、mgcl2或cacl2或它们的任何组合。在一些实施方案中，共形成物是尿素。在一些实施方案中，共形成物是3,5-二羟基苯甲酸。在一些实施方案中，共形成物是均苯三酸。在一些实施方案中，共形成物是鞣花酸。

4、在一些实施方案中，提供了如本文所述或提供的任一式(诸如式iv-i、式iv-i-a或式iv-i-b)的化合物与共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，提供了式iv-i、式iv-i-a或式iv-i-b化合物与共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，提供了式iv-i化合物与共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，提供了式iv-i-a化合物与共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，提供了式iv-i-b化合物与共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，共形成物是本文提供和描述的共形成物。在一些实施方案中，共形成物是三氟三碘苯、4-氨基苯甲酸、l-天冬氨酸、扑热息痛(paracetamol)、鞣花酸、2-氨基苯甲酸或尿素或它们的任何组合。在一些实施方案中，共形成物是三氟三碘苯。在一些实施方案中，共形成物是4-氨基苯甲酸。在一些实施方案中，共形成物是l-天冬氨酸。在一些实施方案中，共形成物是扑热息痛。在一些实施方案中，共形成物是鞣花酸、2-氨基苯甲酸。在一些实施方案中，共形成物是或尿素。

5、在一些实施方案中，提供了式i、式i-a或式i-b化合物的共结晶形式i(下文称为“共结晶形式i”)。在一些实施方案中，共结晶形式i的特征在于包括在以下处的一个或多个峰的x射线粉末衍射图：约9.0±0.5°2θ、约11.7±0.5°2θ、约14.9±0.5°2θ、约17.0±0.5°2θ、约17.2±0.5°2θ、约17.8±0.5°2θ、约18.0±0.5°2θ、约18.6±0.5°2θ、约21.1±0.5°2θ、约21.5±0.5°2θ、约21.7±0.5°2θ、约23.4±0.5°2θ、约24.8±0.5°2θ、约25.1±0.5°2θ、约25.3±0.5°2θ、约25.9±0.5°2θ、约26.2±0.5°2θ、约27.7±0.5°2θ、约28.2±0.5°2θ、约29.3±0.5°2θ、约29.8±0.5°2θ、约31.7±0.5°2θ、约32.1±0.5°2θ和约33.3±0.5°2θ。在一些实施方案中，共结晶形式i的特征在于包括以下的一个或多个d间距值的x射线粉末衍射图：约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约和约

6、在一些实施方案中，提供了式i、式i-a或式i-b化合物的共结晶形式ii(下文称为“共结晶形式ii”)。在一些实施方案中，共结晶形式ii的特征在于包括在以下处的一个或多个峰的x射线粉末衍射图：约5.3±0.5°2θ、约7.6±0.5°2θ、约9.1±0.5°2θ、约10.7±0.5°2θ、约12.0±0.5°2θ、约14.2±0.5°2θ、约14.5±0.5°2θ、约15.2±0.5°2θ、约15.7±0.5°2θ、约16.8±0.5°2θ、约17.1±0.5°2θ、约17.2±0.5°2θ、约17.6±0.5°2θ、约17.8±0.5°2θ、约18.3±0.5°2θ、约18.4±0.5°2θ、约18.7±0.5°2θ、约19.5±0.5°2θ、约20.0±0.5°2θ、约21.0±0.5°2θ、约22.1±0.5°2θ、约22.3±0.5°2θ、约23.0±0.5°2θ、约23.3±0.5°2θ、约24.0±0.5°2θ、约24.4±0.5°2θ、约25.4±0.5°2θ、约26.0±0.5°2θ、约26.6±0.5°2θ、约27.1±0.5°2θ、约27.3±0.5°2θ和约27.6±0.5°2θ。在一些实施方案中，共结晶形式ii的特征在于包括以下的一个或多个d间距值的x射线粉末衍射图：约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约和约

7、在一些实施方案中，提供了式i、式i-a或式i-b化合物的共结晶形式iii(下文称为“共结晶形式iii”)。在一些实施方案中，共结晶形式iii的特征在于包括在以下处的一个或多个峰的x射线粉末衍射图：约13.0±0.5°2θ、约13.7±0.5°2θ、约14.3±0.5°2θ、约26.3±0.5°2θ、约27.2±0.5°2θ和约31.6±0.5°2θ。在一些实施方案中，共结晶形式iii的特征在于包括以下的一个或多个d间距值的x射线粉末衍射图：约约约约约和约

8、在一些实施方案中，提供了式i、式i-a或式i-b化合物的共结晶形式iv(下文称为“共结晶形式iv”)。在一些实施方案中，共结晶形式iv的特征在于包括在以下处的一个或多个峰的x射线粉末衍射图：约7.6±0.5°2θ、约13.0±0.5°2θ、约13.3±0.5°2θ、约16.7±0.5°2θ、约17.2±0.5°2θ、约18.1±0.5°2θ、约19.7±0.5°2θ、约20.6±0.5°2θ、约21.4±0.5°2θ、约22.5±0.5°2θ、约26.5±0.5°2θ和约31.3±0.5°2θ。在一些实施方案中，共结晶形式iv的特征在于包括以下的一个或多个d间距值的x射线粉末衍射图：约约约约约约约约约约约和约

9、在一些实施方案中，提供了式i、式i-a或式i-b化合物的共结晶形式v(下文称为“共结晶形式v”)。在一些实施方案中，共结晶形式v的特征在于包括在以下处的一个或多个峰的x射线粉末衍射图：约7.0±0.5°2θ、约10.7±0.5°2θ、约14.4±0.5°2θ、约21.3±0.5°2θ、约24.1±0.5°2θ、约26.1±0.5°2θ、约26.6±0.5°2θ、约28.5±0.5°2θ和约29.6±0.5°2θ。在一些实施方案中，共结晶形式v的特征在于包括以下的一个或多个d间距值的x射线粉末衍射图：约约约约约约约约和约

10、在一些实施方案中，提供了式i、式i-a或式i-b化合物的共结晶形式vi(下文称为“共结晶形式vi”)。在一些实施方案中，共结晶形式vi的特征在于包括在以下处的一个或多个峰的x射线粉末衍射图：约16.3±0.5°2θ、约18.1±0.5°2θ、约20.2±0.5°2θ、约24.7±0.5°2θ、约25.2±0.5°2θ、约30.4±0.5°2θ和约30.9±0.5°2θ。在一些实施方案中，共结晶形式vi的特征在于包括以下的一个或多个d间距值的x射线粉末衍射图：约约约约约约和约

11、在一些实施方案中，提供了式i、式i-a或式i-b化合物的共结晶形式vii(下文称为“共结晶形式vii”)。在一些实施方案中，共结晶形式vii的特征在于包括在以下处的一个或多个峰的x射线粉末衍射图：约7.6±0.5°2θ、约10.8±0.5°2θ、约14.0±0.5°2θ、约15.2±0.5°2θ、约21.9±0.5°2θ、约22.8±0.5°2θ和约29.8±0.5°2θ。在一些实施方案中，共结晶形式vii的特征在于包括以下的一个或多个d间距值的x射线粉末衍射图：约约约约约约和约

12、在一些实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含如本文所述或提供的任一式(诸如式i、式i-a和式i-b)的化合物的共结晶形式。在一些实施方案中，提供了包含式i、式i-a或式i-b化合物的共结晶形式i、形式ii、形式iii、形式iv、形式v、形式vi或形式vii的药物组合物。在一些实施方案中，提供了包含式i、式i-a或式i-b化合物的共结晶形式i的药物组合物。在一些实施方案中，提供了包含式i、式i-a或式i-b化合物的共结晶形式ii的药物组合物。在一些实施方案中，提供了包含式i、式i-a或式i-b化合物的共结晶形式iii的药物组合物。在一些实施方案中，提供了包含式i、式i-a或式i-b化合物的共结晶形式vi的药物组合物。在一些实施方案中，提供了包含式i、式i-a或式i-b化合物的共结晶形式v的药物组合物。在一些实施方案中，提供了包含式i、式i-a或式i-b化合物的共结晶形式vi的药物组合物。在一些实施方案中，提供了包含式i、式i-a或式i-b化合物的共结晶形式vii的药物组合物。

13、在一些实施方案中，如本文所述或提供的任一式(诸如式iv、式iv-i、式iv-ia和式iv-ib)的化合物可以在没有共形成物的情况下结晶。

14、在一些实施方案中，提供了式iv-i、式iv-ia和式iv-ib的化合物的结晶形式viii(下文称为“结晶形式viii”)。

15、在一些实施方案中，结晶形式viii的特征在于包括在以下处的一个或多个峰的x射线粉末衍射图：约10.5±0.5°2θ、约11.1±0.5°2θ、约14.6±0.5°2θ、约15.1±0.5°2θ、约17.0±0.5°2θ、约17.9±0.5°2θ、约18.2±0.5°2θ、约21.1±0.5°2θ、约22.2±0.5°2θ、约23.5±0.5°2θ、约25.5±0.5°2θ、约26.6±0.5°2θ、约26.9±0.5°2θ、约27.8±0.5°2θ和约28.3±0.5°2θ。在一些实施方案中，结晶形式viii的特征在于包括以下的d间距值的x射线粉末衍射图：约约约约约约约约约约约约约约和约

16、在一些实施方案中，药物组合物包含如本文所述或提供的形式i-vii的共结晶形式、式iv-i化合物的共结晶形式或结晶形式viii。在一些实施方案中，药物组合物包含结晶形式viii，其还包含用于治疗多种酒精相关障碍的额外药物，所述酒精相关障碍诸如酒精使用障碍、酒精诱导障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒、酒精戒断等。在一些实施方案中，药物组合物包含共结晶形式i。在一些实施方案中，药物组合物包含共结晶形式ii。在一些实施方案中，药物组合物包含共结晶形式iii。在一些实施方案中，药物组合物包含共结晶形式vi。在一些实施方案中，药物组合物包含共结晶形式v。在一些实施方案中，药物组合物包含共结晶形式vi。在一些实施方案中，药物组合物包含共结晶形式vii。在一些实施方案中，药物组合物包含式iv-i化合物的共结晶形式。在一些实施方案中，药物组合物包含结晶形式viii。

17、在一些实施方案中，提供了用于制备如本文所述或提供的任一式(诸如式i、式iii和式iv)的化合物的具有或不具有共形成物的结晶形式的方法，其包括使化合物结晶以形成共结晶形式，并且任选地分离结晶形式。

18、在一些实施方案中，提供了治疗和/或预防本文所述的疾患的方法。在一些实施方案中，所述疾患是酒精相关障碍，诸如但不限于酒精使用障碍、酒精诱导障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒、酒精戒断等，包括向有需要的受试者施用如本文所述或提供的任一式(诸如式i、式iii和式iv)的化合物的结晶形式。在一些实施方案中，受试者被诊断患有酒精相关障碍。

19、在一些实施方案中，提供了减少患有酒精使用障碍的受试者的饮酒量的方法。在一些实施方案中，所述方法包括施用包含本文提供的化合物、结晶形式或共结晶形式的药物组合物。

20、在一些实施方案中，提供了降低患有酒精使用障碍的受试者的酒精渴求的方法。在一些实施方案中，所述方法包括施用包含本文提供的化合物、结晶形式或共结晶形式的药物组合物。

21、在一些实施方案中，提供了增加患有酒精使用障碍的受试者的无大量饮酒天数的百分比的方法。在一些实施方案中，所述方法包括施用包含本文提供的化合物、结晶形式或共结晶形式的药物组合物。

22、下文描述中阐述了一个或多个实施方案的细节。根据实施例的描述以及所附权利要求，本教导的其他特征、目的和优点将是显而易见的。