固体剂型的褪黑素制剂的制作方法

本发明涉及一种具有快速释放特性的固体剂型的褪黑素制剂及其制备方法。特别地，本发明涉及一种褪黑素片剂，其可以在干式混合过程中制备而不需要任何溶剂，诸如有机溶剂。

背景技术：

1、睡眠障碍持续地影响全世界的数亿人，其中的许多人遭受生活质量上的负面影响、低下的工作效率以及高健康护理负荷。最普遍的睡眠障碍为失眠，或更确切地说无法睡眠。失眠有多种病因和严重程度，并且估计影响高达6％至12％的成年人群和15％至25％的儿童。因此，迫切需要提供对睡眠障碍的治疗。

2、传统上，合成安眠药诸如巴比妥酸盐以及后来的苯二氮卓和喹唑啉酮已被用来诱导睡眠。增强gabaa受体处的神经递质γ-氨基丁酸(gaba)的作用的苯二氮卓已被主要开具给患有睡眠障碍的个体。然而，由于依赖性、日间镇静和呼吸抑制的风险，不建议长期使用苯二氮卓，并且推荐最好仅以最低有效剂量间歇性施用。苯二氮卓通常还会通过增加浅睡眠和减少深睡眠来劣化睡眠质量。

3、为应对围绕苯二氮卓的安全问题，于20世纪90年代初推出非苯二氮卓安眠药(或所谓的z药物)。这些药物本质上是“苯二氮卓类的”，并且显示出相似的药效学特性。尽管使用非苯二氮卓已变得越来越流行，但声称的改善的功效仍存在争议，并且与苯二氮卓的副作用类似的副作用很常见。

4、相比合成安眠药，褪黑素为由位于大脑中的松果体释放的天然存在的吲哚激素。它主要在夜间释放，并且众所周知，褪黑素参与对调整睡眠觉醒周期的昼夜节律的调节，主要通过与褪黑素受体的相互作用发挥其作用。褪黑素还被发现会调节与季节周期有关的睡眠模式。另外地，褪黑素还参与对身体功能的其他生物和生理调整，该身体功能中的一些与该褪黑素作为抗氧化剂和自由基清除剂的作用有关。

5、褪黑素为化学身份为n-乙酰基-5-甲氧基色胺的神经激素，并且经由血清素作为中间体由色氨酸制成。过去，褪黑素源自牛松果体组织，但现在它主要是合成的，这限制污染的风险或传播传染性物质的手段。

6、与常规合成安眠药相比，使用褪黑素诱导睡眠具有数个优点。首先，褪黑素会自然代谢，其中血液水平在施用的6至8小时内返回到正常的白天水平。因此，褪黑素不会在施用后第二天引起不良作用，而这在许多情况下是常规安眠药的问题。重要的是，褪黑素不会造成与常规安眠药相同的依赖性风险，并且作为天然存在的且内源性的化合物，不会像苯二氮卓那样引发失忆效应。

7、鉴于褪黑素作为睡眠诱导剂的许多益处，其作为药物的用途已得到广泛探索。褪黑素可以按固体剂型或液体剂型提供。后者具有以下弊端：液体制剂相比固体剂型具有更短的保质期，并且因此对消费者来说不太方便。另一方面，固体剂型应作为快速释放制剂提供，该快速释放制剂使褪黑素的血液水平在约一小时内达到其峰值，从而促成与液体制剂相当的快速睡眠诱导作用。

8、遗憾的是，褪黑素的快速释放制剂的制造已被证明具有挑战性。具体地，褪黑素的如高度聚集性和粘附性等固有性质使得配制具有所需均一度的固体剂型成为艰巨的任务。尤其是，在工业上可行的足够短的混合时段内，很难获得干燥共混物的足够的均一度。均一度不足的问题可以通过将褪黑素溶出并分散在溶剂中来解决，如湿式制粒中所做的那样。然而，此方法带来两个挑战。首先，褪黑素在水溶液中具有低溶解度，这可能需要使用有机溶剂，诸如丙酮或乙醇。然而，由于安全隐患，有机溶剂在药物制剂的工业生产中并未受到重视。其次，增加湿式加工步骤，诸如湿式制粒，显著降低固体剂型的褪黑素制剂的大规模生产能力。

9、因此，提供一种制备具有均一分布的褪黑素的快速释放固体剂型的方法将是有利的。具体地，此类方法可以有利地不包括湿式加工步骤，并且由此实现增强的大规模制造能力。提供工业上有吸引力的快速方法将是特别有利的。

技术实现思路

1、当从每天有多少生命受到影响的角度来看，缓解睡眠障碍的制剂非常重要。天然存在的神经激素(褪黑素)可以用于诱导睡眠，而不产生与常规合成安眠药相关联的不良作用的严重风险。然而，提供褪黑素作为作用迅速的固体剂型一直很困难，并且尤其是其生产的规模化具有挑战性。因此，对于能够大规模制造配制为具有快速释放特性的高质量固体剂型的褪黑素的工艺存在未满足的需求。

2、本发明涉及一种用于制造固体剂型的快速释放褪黑素制剂的方法。该方法包括一系列干式混合步骤，其避免任何繁琐的湿式加工步骤，并且因此特别适合大规模生产。制剂的干式加工旨在获得组分在整个一批固体剂型中的均一分布，同时根据所需标准交付固体剂型。本发明还提供了固体剂型的褪黑素制剂，该褪黑素制剂提供对抗睡眠障碍的快速作用。

3、因此，本发明的目的涉及提供一种用于制备固体剂型的方法，该固体剂型具有准确限定剂量的褪黑素，该褪黑素在被个体摄入后快速释放并发挥其作用。

4、特别地，本发明的目的是提供一种用于大规模生产包含褪黑素的固体剂型的方法，该方法只涉及组分的干式加工。

5、因此，本发明的一方面涉及一种用于制造固体剂型的快速释放褪黑素制剂的方法，所述方法包括：

6、i)第一添加步骤，其包括将第一成分添加到混合容器中以形成第一混合物，其中第一成分包含一种或多种填充剂和任选的一种或多种助流剂和/或崩解剂，

7、ii)逐步添加步骤，其包括提供第一量的微晶纤维素和总量的微粉化褪黑素，并将所述第一量的微晶纤维素和所述总量的微粉化褪黑素按多份逐步添加到混合容器中，

8、iii)第二添加步骤，其包括将第二成分添加到混合容器中以形成第二混合物，其中第二成分包含第二量的微晶纤维素和任选的一种或多种填充剂、助流剂和/或崩解剂，并且

9、其中第二混合物包含微粉化褪黑素、微晶纤维素、填充剂、助流剂和崩解剂，iv)第三添加步骤，其包括将硬脂酸镁添加到混合容器中以形成最终混合物，以及

10、v)加工步骤，其包括将最终混合物加工成固体剂型，

11、其中第一添加步骤和/或第二添加步骤中的至少一个包括添加一种或多种助流剂，并且

12、其中第一添加步骤和/或第二添加步骤中的至少一个包括添加一种或多种崩解剂。

13、本发明的另一方面涉及一种通过如本文所描述的方法可获得的快速释放褪黑素制剂。

14、本发明的又一方面涉及一种快速释放褪黑素制剂，其包含：

15、-0.2至3重量％的微粉化褪黑素，

16、-20至35重量％的微晶纤维素，

17、-65至75重量％的一种或多种填充剂，

18、-0.2至0.8重量％的一种或多种助流剂，

19、-1至3重量％的一种或多种崩解剂，以及

20、-至少3重量％的硬脂酸镁，

21、其中该制剂以固体剂型提供并且重量％是相对于制剂的总重量而言的。

22、本发明的又一方面涉及一种如本文所描述的快速释放褪黑素制剂，其用作药物。

23、本发明的进一步方面涉及一种如本文所描述的快速释放褪黑素制剂，其用于治疗睡眠障碍。

24、本发明的更进一步方面涉及一种多部件试剂盒，其包括：

25、-多个固体剂型，所述固体剂型包含如本文所描述的快速释放褪黑素制剂，以及

26、-任选的使用说明。