使用C1酯酶抑制剂治疗病毒感染相关症状的制作方法

本公开涉及病毒感染后神经病学症状的治疗，特别是通过施用c1酯酶抑制剂(c1inh)治疗这种症状的方法。

背景技术：

0、发明背景

1、补体系统是先天免疫系统不可或缺的一部分，由许多不同的血浆蛋白组成，这些血浆蛋白充当第一道防线，在病原体和垂死细胞调理作用后诱导炎症反应(walport 2001,n.e.j.m.344:1058-1066；walport 2001,n.e.j.m.344:1140-1144)。已发现补体系统及特别是凝集素途径与许多病毒的清除相互作用并参与其中(thielens 2002,immunobiology205:563-574；kase et al.1999,immunology 97:385-392；bibert et al.2019,plos pathol.15；schielaet al.,front.immunology 9:2177；bermejo-jambrina et al.,front.immunology9:590)。然而，不受调节的补体激活可能在包括流感病毒和严重急性呼吸综合征(sars)冠状病毒(cov)等病毒引起的症状发病机制中发挥作用。例如，一个实验模型表明，补体系统可通过调节全身促炎反应参与sars-cov诱发的肺部疾病。与对照小鼠相比，感染sars-cov的补体缺陷小鼠受到的影响较轻，示出肺部受累减少，并且局部和全身细胞因子水平较低(gralinski etal.2018,mbio 9(5))。与这个发现一致，在mers-cov小鼠模型(jiang et al.2018,emerg.microbes infect.7:77)和流感病毒h7n9猴模型(sun et al.2015,clin.infect.dis.60:586-595)中发现抑制补体c5a信号传导可减轻肺损伤。当在较早的步骤(c3a)抑制补体级联时，在严重禽流感感染的小鼠模型中也观察到了同样结果(sun etal.,2013,am.j.resp.cell mol.bio.49:221-230)。

2、最近的研究结果表明，sars-cov-2病毒后综合征患者的感染后反应与神经系统变化之间存在关联。所描述的神经病学症状包括极度疲劳、感觉和味觉丧失、认知改变、癫痫、震颤，在极少数情况下还会出现卒中。这些变化可能是感染后免疫应答的一种形式，导致各种神经病学症状。在某些情况下，从sars-cov-2中康复的患者正在经历病毒感染后疲劳综合征。本领域仍然需要一种治疗这种病毒后综合征的方法。本文公开的发明通过包括向患有sars-cov-2病毒后综合征的患者施用治疗有效量的c1酯酶抑制剂(c1inh)的方法满足了该需要。

3、c1inh是丝氨酸蛋白酶抑制剂的丝氨酸蛋白酶抑制蛋白(serpin)超家族的成员，是一种具有多种靶点和生物学功能的急性期蛋白，例如抑制白细胞以及与内皮细胞和微生物的相互作用。此外，c1inh是补体经典和凝集素途径(补体激活的最早步骤)和接触系统的因子xii和血浆激肽释放酶的天然强抑制剂。c1inh由11号染色体上的单个基因(serping1)编码，其由8个外显子和7个内含子组成。完整基因组序列是已知的并编码500个氨基酸的蛋白质，包括22个氨基酸的信号序列(carter p.et al.1988,euro.j.biochem.173；163)。血浆c1inh是一种约105kda的糖蛋白，是高度糖基化的，其分子量的直至50％由碳水化合物组成。

4、纯化和重组形式的c1inh已被批准用作并且目前用作治疗剂。目前，有四种c1inh治疗制剂可供使用，其中三种是血浆来源的(和)和一种重组体，即重组人c1inh(pharming，leiden，the netherlands)。重组人c1inh与血浆来源的c1inh具有相同的蛋白质结构，但具有不同的糖基化模式(含有丰富的寡聚甘露糖残基)，这导致其半衰期比血浆来源的c1inh短(3小时相对于30小时)(davis and bernstein2011,clinical risk management 7:265-273；van veen et al.2012,j.biotechnology162:319-326)。尽管对几个级联反应和靶位有相当广泛的干扰，但在以前的研究中尚未证明主要的不良事件或独特的毒性，除了接受重组人c1inh的兔过敏患者的过敏反应的潜在风险之外。

5、c1inh治疗制剂用于治疗遗传性血管性水肿(hae)。hae最常由serping1中的遗传缺陷引起，导致c1inh表达缺失或功能缺陷的c1inh表达。hae被定义为血管性水肿反复发作，但不伴有荨麻疹或瘙痒症，使用c1inh治疗能够通过替代缺乏或缺失的c1inh来缓解这些急性症状。某些c1inh制剂的长期预防也被用作hae的治疗，目的是预防或尽量减少血管性水肿发作的次数和严重程度。

6、c1inh已被确定可用于治疗其他疾病或病症，其中经典途径补体活性(c1组分)和/或接触系统活性(因子xiia、激肽释放酶、因子xia)会导致不希望的免疫或炎症反应(us2005/0223416；caliezi et al.2000,pharm.rev.52(1):91-112)。例如，c1inh已被提议用作减少局部缺血-再灌注损伤的治疗剂(us 8,071,532)；作为预防抗体介导的移植器官排斥反应的治疗剂(wo 2015/077543)；以及作为治疗和预防先兆子痫的治疗剂(wo 2019/166556)。

技术实现思路

0、发明概述

1、本技术的公开内容涉及治疗患有病毒感染后神经病学症状的患者的方法，包括施用治疗有效量的补体抑制剂，例如c1酯酶抑制剂(c1inh)。在一些实施方式中，所述患者正患有或已患有神经病学症状，如极度疲劳、感觉丧失例如味觉丧失、认知变化、癫痫、震颤和/或卒中。在一些实施方式中，所述患者是人。

2、在一些实施方式中，所述方法涉及治疗患有冠状病毒感染的患者。例如，在特定实施方式中，所述冠状病毒是sars-cov-2。在一些实施方式中，所述患者具有针对sars-cov-2的抗体。在一些实施方式中，所述神经病学症状与2019冠状病毒病(“covid-19”)有关。在其他实施方式中，所述患者先前具有冠状病毒感染。在一些实施方式中，所述患者不再表现出活动性感染的迹象。

3、在一些实施方式中，在所述神经病学症状变得明显之前施用c1inh。在一些实施方式中，在所述神经病学症状变得明显之后施用c1inh。

4、在一些实施方式中，施用的c1inh具有与内源性人c1inh的氨基酸序列相同的氨基酸序列。在一些实施方式中，施用的c1inh与内源性人c1inh的氨基酸序列至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。在一些实施方式中，所述c1inh是重组人c1inh。在一些实施方式中，所述c1inh的血浆半衰期小于6小时。在一些实施方式中，所述c1inh与内源性血浆来源的人c1inh相比具有不同水平的唾液酸残基。在一些实施方式中，所述c1inh在转基因动物或重组细胞培养系统中产生。在一些实施方式中，所述c1inh在转基因兔中产生。并且在特定实施方式中，所述c1inh是或者，在一些实施方式中，所述c1inh是血浆来源的人c1酯酶抑制剂。

5、根据本发明的各种实施方式，可以通过多种生物学途径施用c1inh。例如，在一些实施方式中，c1inh是通过静脉内注射施用的。在一些实施方式中，所述c1inh是通过皮下注射施用的。并且在一些实施方式中，所述c1inh是通过肌肉注射施用的。在一些实施方式中，所述c1inh是自我施用的。

6、所述c1inh可以在一定的剂量范围内并根据各种给药方案施用。在一些实施方式中，所述c1inh以至少约25u/kg患者体重的剂量施用。在一些实施方式中，所述c1inh以至少约50u/kg患者体重的剂量施用。在一些实施方式中，所述c1inh以至少约60u/kg患者体重的剂量施用。在一些实施方式中，每周一次施用c1inh。在一些实施方式中，每周一次施用c1inh持续至少八周。在一些实施方式中，每周至少施用两次c1inh。在一些实施方式中，以约4200单位的剂量施用c1inh。在一些实施方式中，向患者施用包含c1inh和药学上可接受的载体的药物组合物。

7、在一些实施方式中，施用c1inh直至一种或多种神经心理学量度、患者自评问卷或免疫学生物标志物已降低至低于其初始病理学状态或达到正常值。在一些实施方式中，施用c1inh直至一种或多种神经心理学量度降低至低于其初始病理学状态或达到正常值，其中所述神经心理学量度选自执行功能行为评定量表-成人(“brief-a”)、重复性成套神经心理状态测验(“rbans”)、贝克抑郁量表ii(“bdi ii”)和蒙特利尔认知评估(“moca”)。在一些实施方式中，施用c1inh直至一种或多种患者自评问卷显示从初始病理学状态改善或达到正常状态，其中所述患者自评问卷选自疲劳严重度量表(“fss”)问卷、偏头痛残疾评估(“midas”)问卷、头痛影响量表(“hit”)问卷、日常生活活动滑动量表和问卷(activitiesof daily living sliding scale and questionnaire)、简化版麦吉尔疼痛问卷、胃肠道症状评定量表(“gsrs”)问卷和简化版-生活质量(“sf-36”)问卷。在一些实施方式中，施用c1inh直至一种或多种免疫学生物标志物已降低至低于其初始病理学状态或达到正常值，其中所述免疫学生物标志物选自toll样受体、谷氨酸脱羧酶65(“gad-65”)、补体蛋白c4、c1inh、免疫球蛋白和th1/th2细胞因子。