因子B抑制剂用于治疗年龄相关性黄斑变性的用途的制作方法

本披露涉及用因子b抑制剂伊普可泮(iptacopan)或其药学上可接受的盐例如盐酸伊普可泮治疗补体驱动疾病、特别是年龄相关性黄斑变性的方法。

背景技术：

1、年龄相关性黄斑变性(amd)是工业化世界老年人群中视觉残疾的主要原因，在美国有大约1100万人受amd影响，其全球患病率为1.7亿(pennington和deangelis eye vis[眼睛与视觉](伦敦),34,2016)，并且预计该疾病由于人口老龄化而会增加。

2、早期和中期amd(e/iamd)的标志是玻璃膜疣(含有补体蛋白的脂质沉积物)的形成和黄斑的色素变化，特别是在低亮度条件下与轻度至中度视觉功能丧失相关联(schneck等人,optom vis sci[视光学与视觉科学]；64-72,2021)。早期amd定义为玻璃膜疣大小≥63μm且≤125μm；并且中期amd定义为玻璃膜疣>125微米和/或色素变化。高风险中期amd患者具有50％的向疾病的以下晚期形式的5年转变风险：新生血管性(n)amd或地图样萎缩(ga)(ferris等人,arch ophthalmol[眼科学纪要]；1570-4,2005)。患有ga的患者具有明显的视觉残疾，并且继续进展为恶化视觉和法定盲(chakravarthy等人,ophthalmology[眼科学]；842-849,2018)。减缓ga的试验的效果有限，凸显了在疾病过程早期治疗的需要(guymer,ophthalmol retina[眼科视网膜]；515-517,2018)。抗vegf注射可以减少namd中观察到的视网膜积液导致的视觉丧失，但不能预防潜在的疾病进展和萎缩的发展。尽管抗vegf降低namd的视觉发病率，但用ivt抗vegf疗法治疗的患者中有98％在7年随访时会继续发展萎缩(rofagha等人,ophthalmology[眼科学]；2292-9,2013)。缺乏对ga的治疗以及namd向ga的进展凸显了在疾病早期治疗的需要。

3、谱域光学相干层析成像(sd-oct)已能够鉴定高度预测向晚期amd的进展的高风险特征。这些高风险特征包括视网膜内高反射病灶(其被认为代表视网膜色素上皮细胞(rpe)迁移至视网膜中)、玻璃膜疣内的低反射病灶(对应于钙化结节)、视网膜下玻璃膜疣样沉积物和高中央玻璃膜疣体积。最近，研究人员(lei等人,arch clin exp ophthalmol[临床和实验眼科学纪要]；1551-1558,2017)提出了使用oct图像用于将这些因素集成为简单评分的系统，该评分可以反映给定患者转变为晚期amd的风险。此系统后来由nassisi等人(ophthalmology[眼科学]；1667-1674 2019)在来自对招募在harbor研究中的受试者的非晚期amd对侧眼的事后分析中进行了验证。在基线时具有一个或多个高风险oct特征的非晚期对侧眼(包括中期、早期或正常衰老)显示出在33.1％至84.4％之间的向晚期amd的两年转变率。

4、涉及补体蛋白的炎症和免疫介导事件与玻璃膜疣的生物发生有牵连。替代性补体途径的过度激活与amd病理有密切牵连(fritsche等人,nat genet[自然遗传学]；433-9,439e1-2,2013)。据信，rpe-脉络膜是amd中补体失调的关键位点。抑制rpe-脉络膜中的替代途径(ap)可以减缓或阻止脉络膜脱落的损失，从而增强向rpe的血流，能够更好地将营养物质转移至视网膜以及改善视网膜/rpe废产物的清除。此外，抑制玻璃膜疣内和布鲁赫氏(bruch's)膜/rpe界面处的ap激活可以改善rpe细胞和相关光感受器的健康状态和功能，从而降低namd的疾病活动度(kauppien等人,cell mol life sci[细胞分子生命科学]；1765-86,2016)。口服因子b抑制剂可以减少rpe脉络膜中的补体激活，并且可以预防e/iamd进展为萎缩并降低namd疾病活动度。

5、lnp023(也称为伊普可泮)是一种结合因子b(fb)bb结构域的新颖、口服施用、小分子量、首创的选择性蛋白酶抑制剂。fb是替代途径(ap)的关键蛋白酶，并且bb结构域是apc3和c5转化酶的活性部分。用口服伊普可泮或其药学上可接受的盐例如盐酸伊普可泮抑制fb有可能预防或减少玻璃膜疣的形成并且因此减少e/iamd的转变，从而提供超出当前护理标准(soc)的治疗性益处。另外，与当前soc的眼内施用途径相比，口服施用途径为患者提供了优势。

技术实现思路

1、本披露涉及用伊普可泮或其药学上可接受的盐例如盐酸伊普可泮治疗补体驱动疾病，特别是早期或中期年龄相关性黄斑变性的方法。伊普可泮属于补体途径的因子b抑制剂类别，并且通过抑制或阻遏由c3激活引起的补体系统的放大发挥作用，而不考虑初始的激活机制如何。盐酸伊普可泮当前在用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿(pnh)的临床开发中。盐酸伊普可泮的化学名称是4-((2s,4s)-(4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1h-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基))苯甲酸盐酸盐，并且可以由以下化学结构表示：

2、

3、盐酸伊普可泮及其制备方法披露于wo 2015/009616中(参见实例26d)，将该专利通过引用以其全文并入本文。

4、在一方面，本披露提供了在有需要的受试者的眼睛中治疗年龄相关性黄斑变性(amd)的方法，该方法包括以每日约400mg的总剂量向该受试者口服施用伊普可泮或其药学上可接受的盐(其中给药量是指伊普可泮的无水游离碱)。在一些实施例中，该施用治疗该受试者，例如患者。

5、在另一方面，本披露提供了在有需要的患者中降低早期或中期年龄相关性黄斑变性(amd)的进展发生率的方法，该方法包括以每日约400mg的剂量向该受试者口服施用伊普可泮或其药学上可接受的盐(其中给药量是指伊普可泮的无水游离碱)。

6、在另一方面，本披露提供了在有需要的患者中预防早期或中期年龄相关性黄斑变性(amd)的进展的方法，该方法包括以每日约400mg的剂量向该受试者口服施用伊普可泮或其药学上可接受的盐(其中给药量是指伊普可泮的无水游离碱)。

7、在另一方面，本披露提供了在有需要的患者中降低萎缩性病变的发生率的方法，该方法包括以每日约400mg的剂量向该受试者口服施用伊普可泮或其药学上可接受的盐(其中给药量是指伊普可泮的无水游离碱)。

8、本文所述的治疗方法可以另外地包括在用伊普可泮或其药学上可接受的盐例如盐酸伊普可泮治疗之前和/或之后的多个评价步骤。在一个实施例中，在施用伊普可泮或其药学上可接受的盐例如盐酸伊普可泮之前和/或之后，这些方法进一步包括评价pk和pd参数(例如，伊普可泮或其药学上可接受的盐例如盐酸伊普可泮、c3、片段bb或sc5b的血浆浓度)的步骤。可以通过例如质谱、例如lc-ms对体液(诸如血液或血浆)进行样品分析来实现评价。

1.一种在有需要的受试者的眼睛中治疗年龄相关性黄斑变性(amd)的方法，所述方法包括以每日约400mg的总剂量向所述受试者口服施用伊普可泮或其药学上可接受的盐(其中给药量是指伊普可泮的无水游离碱)。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述amd是早期amd。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述amd是中期amd。

4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将所述伊普可泮每天两次施用。

5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将伊普可泮以200mg的剂量每日两次施用。

6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将伊普可泮施用至少一个月。

7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将伊普可泮施用至少六个月。

8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将伊普可泮施用至少一年。

9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将伊普可泮施用约两年。

10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中与安慰剂的施用相比，伊普可泮的所述施用减少所述眼睛的视觉丧失。

11.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中与安慰剂相比，伊普可泮的所述施用减少玻璃膜疣的形成。

12.如权利要求10所述的方法，其中所述视觉丧失通过以下测试中的一种或多种测量：

13.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中伊普可泮的所述施用降低所述受试者的眼睛中萎缩性病变的发生率。

14.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中与安慰剂的所述施用相比，伊普可泮的所述施用降低所述眼睛中不完全性视网膜色素上皮和外层视网膜萎缩(irora)的发生率和/或减小其大小。

15.一种在有需要的患者的眼睛中降低早期或中期年龄相关性黄斑变性(amd)的进展发生率的方法，所述方法包括以每日约400mg的剂量向所述受试者口服施用伊普可泮或其药学上可接受的盐(其中给药量是指伊普可泮的无水游离碱)。

16.如权利要求15所述的方法，其中将所述伊普可泮每天两次施用。

17.如权利要求15或16所述的方法，其中将伊普可泮以200mg的剂量每日两次施用。

18.如权利要求15-17中任一项所述的方法，其中将伊普可泮施用至少一个月。

19.如权利要求15-18中任一项所述的方法，其中将伊普可泮施用至少六个月。

20.如权利要求15-19中任一项所述的方法，其中将伊普可泮施用至少一年。

21.如权利要求15-20中任一项所述的方法，其中将伊普可泮施用约两年。

22.如权利要求15-21中任一项所述的方法，其中与安慰剂的施用相比，伊普可泮的所述施用减少所述眼睛的视觉丧失。

23.如权利要求22所述的方法，其中所述视觉丧失通过以下测试中的一种或多种测量：

24.如权利要求15-21中任一项所述的方法，其中与安慰剂相比，伊普可泮的所述施用减少所述眼睛中玻璃膜疣的形成。

25.如权利要求15-21中任一项所述的方法，其中伊普可泮的所述施用降低所述受试者的眼睛中萎缩性病变的发生率。

26.如权利要求15-21中任一项所述的方法，其中与安慰剂的所述施用相比，伊普可泮的所述施用降低所述眼睛中不完全性视网膜色素上皮和外层视网膜萎缩(irora)的发生率和/或减小其大小。

27.一种在有需要的患者的眼睛中预防早期或中期年龄相关性黄斑变性(amd)的进展的方法，所述方法包括以每日约400mg的剂量向所述受试者口服施用伊普可泮或其药学上可接受的盐(其中给药量是指伊普可泮的无水游离碱)。

28.如权利要求27所述的方法，其中将所述伊普可泮每天两次施用。

29.如权利要求27或28所述的方法，其中将伊普可泮以200mg的剂量每日两次施用。

30.如权利要求27-29中任一项所述的方法，其中将伊普可泮施用至少一个月。

31.如权利要求27-30中任一项所述的方法，其中将伊普可泮施用至少六个月。

32.如权利要求27-31中任一项所述的方法，其中将伊普可泮施用至少一年。

33.如权利要求27-32中任一项所述的方法，其中将伊普可泮施用约两年。

34.如权利要求27-33中任一项所述的方法，其中与安慰剂的施用相比，伊普可泮的所述施用减少所述眼睛的视觉丧失。

35.如权利要求34所述的方法，其中所述视觉丧失通过以下测试中的一种或多种测量：

36.如权利要求27-33中任一项所述的方法，其中与安慰剂相比，伊普可泮的所述施用减少所述眼睛中玻璃膜疣的形成。

37.如权利要求27-33中任一项所述的方法，其中伊普可泮的所述施用降低所述受试者的眼睛中萎缩性病变的发生率。

38.如权利要求27-33中任一项所述的方法，其中与安慰剂的所述施用相比，伊普可泮的所述施用降低所述眼睛中不完全性视网膜色素上皮和外层视网膜萎缩(irora)的发生率和/或减小其大小。

39.一种在有需要的患者的眼睛中降低萎缩性病变的发生率的方法，所述方法包括以每日约400mg的剂量向所述受试者口服施用伊普可泮或其药学上可接受的盐(其中给药量是指伊普可泮的无水游离碱)。

40.如权利要求39所述的方法，其中所述患者罹患早期或中期年龄相关性黄斑变性(amd)。

41.如权利要求39或40中任一项所述的方法，其中将所述伊普可泮每天两次施用。

42.如权利要求39-41中任一项所述的方法，其中将伊普可泮以200mg的剂量每日两次施用。

43.如权利要求39-42中任一项所述的方法，其中将伊普可泮施用至少一个月。

44.如权利要求39-43中任一项所述的方法，其中将伊普可泮施用至少六个月。

45.如权利要求39-44中任一项所述的方法，其中将伊普可泮施用至少一年。

46.如权利要求39-45中任一项所述的方法，其中将伊普可泮施用约两年。

47.如权利要求39-46中任一项所述的方法，其中与安慰剂的施用相比，伊普可泮的所述施用减少所述眼睛的视觉丧失。

48.如权利要求39-46中任一项所述的方法，其中与安慰剂相比，伊普可泮的所述施用减少玻璃膜疣的形成。

49.如权利要求47所述的方法，其中所述视觉丧失通过以下测试中的一种或多种测量：

50.如权利要求39-49中任一项所述的方法，其中伊普可泮的所述施用减少所述受试者的眼睛中萎缩性病变的形成。

51.如权利要求39-49中任一项所述的方法，其中与安慰剂的所述施用相比，伊普可泮的所述施用降低所述眼睛中不完全性视网膜色素上皮和外层视网膜萎缩(irora)的发生率和/或减小其大小。

52.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用伊普可泮或其药学上可接受的盐之前已针对脑膜炎奈瑟菌(a、c、y和w-135型)进行疫苗接种。