一种普瑞巴林胃漂浮缓释片及其制备方法与流程

本发明涉及缓释制剂，尤其涉及一种普瑞巴林胃漂浮缓释片及其制备方法。

背景技术：

1、临床研究表明，普瑞巴林在人体内的吸收部位为小肠和升结肠，超过结肠肝曲外，则吸收很差，表明普瑞巴林的停留在吸收窗的时间约为6小时或更短。而普通的缓释制剂约6小时后通过结肠肝曲，其释放的药物将被浪费。因此，需要设计一种能较长时间滞留在胃部或肠道前段，且能持续平稳释放药物的普瑞巴林制剂。

2、普瑞巴林速释制剂每天需要给药多次，会导致药物的血药浓度产生明显波动，从而产生与剂量相关的副作用及较低的药物利用率。而开发成每日一次的缓释制剂不仅可以改善患者的顺应性，还可通过降低药物在血液中的cmax，减轻或避免与剂量相关的副作用，并通过延长药物在血浆中的有效浓度而增加药物疗效。

3、专利cn101330907b公开了一种每日服用一次的含普瑞巴林、溶胀剂、基质形成剂(聚醋酸乙烯酯和聚乙烯基吡咯烷酮的混合物)的缓释药物组合物，该组合物具有较大的溶胀后尺寸及较强的刚性，通过尺寸排阻达到胃部滞留的目的。由于该专利使用聚醋酸乙烯酯和聚乙烯基吡咯烷酮的混合物，其含有高达19％的聚乙烯基吡咯烷酮(易溶于水)，导致其存在突释效应的风险。且该制剂膨胀后的尺寸小于或未显著大于人体幽门直径(13mm)，且幽门开口部分由括约肌带动收缩和舒张，患者的幽门尺寸也各不相同，专利中单纯的尺寸排阻机制不排除出现制剂服用后短时间即被幽门排出的可能。

技术实现思路

1、针对现有技术中所存在的不足，本发明提供了一种普瑞巴林胃漂浮缓释片及其制备方法，其解决了现有技术中存在的药物突释及制剂服用后短时间即被幽门排出的问题。

2、本发明一方面，提供一种普瑞巴林胃漂浮缓释片，包括如下重量百分比的成分：

3、

4、其中，所述活性成分包括普瑞巴林及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水化物或配合物。

5、优选地，所述骨架材料包括羟丙甲纤维素、聚氧乙烯中的一种或两种。

6、羟丙甲纤维素为羟丙甲纤维素与不高于1％的硅共处理制得，可压性和流动性更好，主要作为制剂中的粘合剂、骨架材料。

7、聚氧乙烯是将环氧乙烷在适宜的催化剂的作用下聚合而成，主要作为制剂中的黏附剂、片剂阻滞剂、增稠剂(助悬剂)、骨架材料。

8、更优选地，所述骨架材料包括羟丙甲纤维素和聚氧乙烯，其中，羟丙甲纤维素和聚氧乙烯的质量比为5:16-64。

9、发明人在试验过程中发现，将羟丙甲纤维素和聚氧乙烯联合起来应用作为骨架材料，药物骨架保持完整时间更长，漂浮时间更长，同时不影响药物释放效果，能够持续平稳释放药物。

10、优选地，所述羟丙甲纤维素选自k15m，所述聚氧乙烯选自n60k、301、n12k中的任一种或几种。

11、发明人在试验过程中发现，羟丙甲纤维素型号为k15m，重均分子量约为575000道尔顿，2％浓度溶液的黏度为13500～25200mpa.s，是控制药物溶出释放主要成分之一，可以使片剂在溶液中保持骨架结构，漂浮的存在时间延长。

12、同时，聚氧乙烯的功能性发挥与分子量有关，大分子量的聚氧乙烯通过亲水性骨架溶胀形成骨架结构而延缓药物释放，是控制药物溶出释放主要成分之一，可以使片剂在溶液中保持骨架结构，漂浮的存在时间延长。

13、其中，n60k的分子量为2000000道尔顿左右，2％水溶液黏度为2000～4000cp的聚氧乙烯，具有分子量较大、使用范围广、胶凝速度快、助悬性能好、成型性较好的特点。

14、优选地，所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲淀粉钠中的一种或两种，优选交联聚维酮xl。

15、交联聚维酮是水不溶性的片剂崩解剂或溶出剂，交联聚维酮可迅速表现出高的毛细管活性和优异的水化能力，几乎无凝胶的倾向，在缓释制剂中其可作为崩解剂，充当制剂进入胃中从胃液中快速吸水膨胀，延长制剂在胃内的滞留时间，是控制药物溶出释放主要成分之一。

16、其中，交联聚维酮xl具有用量范更围广、溶胀性更好的特点。

17、优选地，所述凝胶剂为卡波姆，其粘度为4000-10000cps，优选地，所述卡波姆为71g。

18、卡波姆是合成的高分子量的丙烯酸交联聚合物，主要作为助悬剂或增黏剂应用于液体或半固体的药物剂型，作为亲水凝胶剂，可改变(例如延长)剂型的药物释放，可以用于口服制剂，混悬剂、片剂、或缓释片剂。卡波姆的粘度为4000cps-10000cps，具有粘度较大、用量范围广、胶凝速度快、助悬能好的特点，是控制药物溶出释放主要成分之一，可以使片剂在溶液中漂浮的存在时间延长。

19、其中，卡波姆71g具有良好的稳定性、粘合性，在低压下具有很好的可压性，且与其他辅料相容性好，可供直接压片。

20、优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、二氧化硅中的一种或几种。

21、本发明另一方面，提供一种普瑞巴林胃漂浮缓释片的制备方法，包括以下步骤：

22、s1：原料预处理：按重量百分比称取原料，过筛整粒；

23、s2：混合：将活性成分、骨架材料、崩解剂、凝胶剂混合，得到中间产品1；

24、s3：总混：向中间产品1中加入润滑剂，混合，得到中间产品2；

25、s4：压片：将中间产品2压片，得到普瑞巴林胃漂浮缓释片。

26、优选地，步骤s2中，混合时间为30～60min；步骤s3中，混合时间为5～10min。

27、本发明再一方面，提供一种普瑞巴林胃漂浮缓释片在制备治疗抗癫痫药或外周神经痛药物中的应用。

28、本发明的技术原理为：发明人在研究过程中发现，单用羟丙甲基纤维溶胀效果不佳，单用聚氧乙烯可实现膨胀效果，但无法同时满足目标释药曲线与膨胀性能要求。而联合应用羟丙甲基纤维和聚氧乙烯时，在实现膨胀效果的同时也满足了目标药物的释放。发明人进一步发现，选用k15m pharm和聚氧乙烯时得到的缓释漂浮片的药物溶胀性能要好于采用k4m ph dc/k100m ph dc和聚氧乙烯得到的缓释漂浮片。这可能是由于不同聚合物-聚合物及不同聚合物-介质间的相互作用改善了凝胶骨架结构、释药过程中凝胶骨架的溶蚀过程，不仅改善药物的体外释放动力学行为，解决药物突释问题，并且提高了药物膨胀性能。

29、相比于现有技术，本发明具有如下有益效果：

30、(1)本发明制备的普瑞巴林胃漂浮缓释片漂浮时间长达24h，且片剂骨架保持较为完整，24小时缓释率达到97％以上。

31、(2)本发明提供了一种新的制备普瑞巴林缓释片的方法，简单易行，生产更高效。

32、(3)本发明未使用聚醋酸乙烯酯和聚乙烯基吡咯烷酮混合物，避免了因混合物中聚乙烯基吡咯烷酮混合物易溶于水而造成药物突释的后果。

技术特征：

1.一种普瑞巴林胃漂浮缓释片，其特征在于：包括如下重量百分比的成分：

2.如权利要求1所述的一种普瑞巴林胃漂浮缓释片，其特征在于：所述骨架材料包括羟丙甲纤维素、聚氧乙烯中的一种或两种。

3.如权利要求2所述的一种普瑞巴林胃漂浮缓释片，其特征在于：所述骨架材料包括羟丙甲纤维素和聚氧乙烯，其中，羟丙甲纤维素和聚氧乙烯的质量比为5:16-64。

4.如权利要求2所述的一种普瑞巴林胃漂浮缓释片，其特征在于：所述羟丙甲纤维素选自k15m，所述聚氧乙烯选自n60k、301、n12k中的任一种或几种。

5.如权利要求1所述的一种普瑞巴林胃漂浮缓释片，其特征在于：所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲淀粉钠中的一种或两种，优选交联聚维酮xl。

6.如权利要求1所述的一种普瑞巴林胃漂浮缓释片，其特征在于：所述凝胶剂为卡波姆，其粘度为4000-10000cps，优选地，所述卡波姆为71g。

7.如权利要求1所述的一种普瑞巴林胃漂浮缓释片，其特征在于：所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、二氧化硅中的一种或几种。

8.权利要求1-7任一项所述的一种普瑞巴林胃漂浮缓释片的制备方法，包括以下步骤：

9.如权利要求8所述的一种普瑞巴林胃漂浮缓释片的制备方法，其特征在于：步骤s2中，混合时间为30～60min；步骤s3中，混合时间为5～10min。

10.权利要求1-7任一项所述的一种普瑞巴林胃漂浮缓释片在制备治疗抗癫痫药或外周神经痛药物中的应用。

技术总结
本发明提供了一种一种普瑞巴林胃漂浮缓释片及其制备方法。包括如下重量百分比的成分：活性成分7‑33％、骨架材料50‑86％、崩解剂3‑15％、凝胶剂2‑10％、润滑剂0.25‑3％；其中，所述活性成分包括普瑞巴林及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水化物或配合物。本发明制备的普瑞巴林胃漂浮缓释片漂浮时间长达24h，且片剂骨架保持较为完整，24小时缓释率达到97％以上。

技术研发人员：伍春,夏能斌,赵智勇,郑伯州,彭艳,詹小军
受保护的技术使用者：重庆赛维药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12