一种用于表皮脱敏治疗的离子导入给药系统及其制备方法和应用

本发明属于生物医药，涉及一种用于表皮脱敏治疗的离子导入给药系统及其制备方法和应用。

背景技术：

1、一型变态反应疾病又称过敏性疾病(allergy)，是指机体对过敏原发生异常免疫反应而引起的一类疾病，其能够造成患者的组织炎症或器官功能障碍，严重时可致患者死亡。

2、过敏原特异性免疫治疗(allergen-specific immunotherapy，ait)又称脱敏治疗，是指在明确导致过敏性疾病过敏原的基础上，让患者反复接触逐渐增加剂量的过敏原，使免疫系统产生耐受性，从而控制或减轻过敏症状的一种治疗方法。世界卫生组织认为，ait是唯一可阻断过敏性疾病自然进程的医学干预措施。

3、近年来，以法国dbv technology为代表的研究机构评估了通过表皮途径进行脱敏治疗(即“表皮脱敏治疗”，又称表皮脱敏疗法，epicutaneous immunotherapy)的安全性及有效性，并开发了表皮脱敏治疗产品viaskin peanut。其研究表明，表皮层驻留的朗格汉斯细胞能够在过敏原刺激下发生抗原提呈并迁移至引流淋巴结，引发免疫级联反应，诱导致耐受细胞因子、阻断性抗体的分泌与合成，实现免疫耐受。通过该种途径进入机体的过敏原多扩散至非血管化的表皮中，有效降低了过敏原吸收入血的风险，相较于传统的皮下注射脱敏疗法具有显著的安全性优势。

4、然而，以viaskin peanut为代表的表皮脱敏疗法因皮肤固有的角质层屏障限制了朗格汉斯细胞对过敏原的摄取效率，降低了机体对过敏原的免疫应答强度；且给药部位的皮肤一旦破损，将因过敏原吸收入血而发生给药部位皮肤红肿等不良反应；此外，viaskinpeanut的封闭结构致使给药部位汗液的累积，最终引起局部皮肤的湿疹。

5、离子导入技术是利用电场力的驱动作用，通过调节电流的频率、强度及通电时间，将离子化药物经电极导入给药部位皮肤、并进入局部组织或全身血液循环的物理促渗技术。已有研究表明，皮肤角质层在电流作用下会出现可逆的结构性紊乱，致使角质层通透性增加，且施加电场后，皮肤两侧存在电压降，驱动离子化药物向皮肤内迁移。和微针、电致孔等物理促渗技术相比，离子导入技术对皮肤的刺激性小、安全性高，有望在大分子药物的经皮递送中发挥作用。

6、因此，构建一种符合过敏性疾病病理特点的离子导入给药系统，以期实现过敏原及佐剂在皮肤内的高效渗透，进而活化皮肤内的抗原提呈细胞，诱导免疫耐受的发生，将极大裨益表皮脱敏治疗的临床推广进程。

技术实现思路

1、为解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种用于表皮脱敏治疗的离子导入给药系统及其制备方法和应用，以期提高制剂的经皮渗透效率、调节机体对过敏原的免疫应答方向，诱导免疫耐受的发生。

2、本发明的第一个目的是提供一种用于表皮脱敏治疗的离子导入给药系统，所述离子导入给药系统包括导电聚合物基底层和药物储库层，采用电场沉积技术制备；所述导电聚合物基底层包括导电聚合物和亲水性聚合物；所述药物储库层包括过敏原；

3、进一步的，所述离子导入给药系统的药物储库层中还包括佐剂和/或保护剂；

4、进一步的，所述离子导入给药系统的导电聚合物基底层含有导电聚合物0.1-200份，亲水性聚合物0.4-300份；所述离子导入给药系统的药物储库层含有过敏原0.01-50份，佐剂0 -300份，保护剂0-500份；

5、优选的，所述离子导入给药系统的药物储库层含有过敏原0.01-50份，佐剂0.5-300份，保护剂0.5-500份；

6、进一步优选的，所述导电聚合物基底层含有导电聚合物5-50份，亲水性聚合物50-200份；所述药物储库层含有过敏原0.1-30份，佐剂0.5-150份，保护剂5-300份；

7、进一步的，所述导电聚合物选自聚吡咯、聚噻吩、聚苯胺、聚乙炔和聚苯乙炔中的一种或多种，所述亲水性聚合物选自聚乙烯醇、聚维酮、聚氧化乙烯、明胶、胶原蛋白、丝素蛋白、海藻酸钠、透明质酸中的一种或多种；优选的，所述导电聚合物的电导率为10-8-10s/cm；

8、进一步的，所述过敏原选自呼吸、食物或皮肤过敏原中的一种或几种，以提取物、浸出液、肽、重组或合成产品的形式用于药物储库层的制备；

9、优选的，所述过敏原选自屋尘螨、粉尘螨、黄花蒿花粉、艾蒿花粉、豚草花粉、牛奶、花生、鸡蛋、大豆、腰果中的一种或多种；

10、进一步的，所述佐剂选自阳离子脂质、toll受体激动剂、nod受体激动剂、细胞因子中的一种或多种；

11、优选的，所述阳离子脂质为双十八烷基二甲基铵、双十八烯基二甲基铵、双十二烷基二甲基铵的溴酸盐或氯酸盐中的一种或多种；所述toll受体激动剂选自去毒细菌毒素、聚肌胞苷酸、脂多糖、单磷酰脂质a、cpg的dna序列、雷西莫特、咪喹莫特中的一种或多种；所述nod受体激动剂选自胞壁酰二肽及其结构衍生物中的一种或多种；所述细胞因子选自ifn-γ、il-12中的一种或多种；

12、进一步优选的，所述阳离子脂质为双十八烷基二甲基铵的溴酸盐；

13、进一步的，所述过敏原能够与前述佐剂形成纳米颗粒，该纳米颗粒生理条件下携带正电荷，平均几何直径50nm-500nm，过敏原能够通过静电作用吸附至纳米颗粒表面；

14、进一步的，所述保护剂选自蔗糖、海藻糖、甘露醇、聚乙烯醇、聚维酮、聚氧化乙烯、聚乙二醇中的一种或多种；

15、本发明的第二个目的是提供一种前述离子导入给药系统的制备方法，所述方法包括以下步骤：

16、(1)导电聚合物基底层溶液的制备：分别称取处方量导电聚合物、亲水性聚合物溶解于去离子水中，得到导电聚合物溶液及亲水性聚合物溶液；将导电聚合物溶液与亲水性聚合物溶液混合，获得导电聚合物基底层溶液；

17、(2)药物储库层溶液的制备：称取处方量过敏原溶于去离子水中，与佐剂、保护剂机械混合，得到药物储库层溶液；

18、(3)制备离子导入给药系统：所述离子导入给药系统采用电场沉积技术制备；

19、将导电聚合物基底层溶液经恒流推注装置输送至高压直流电场，沉积成膜，得到导电聚合物基底层；优选的，所述电场电压为10-25kv，所述恒流推注装置流速为0.5-2.0ml/h，接收距离为5-20cm，环境温度20-40℃，环境湿度30％-80％；

20、将药物储库层溶液经恒流推注装置输送至高压直流电场，沉积至导电聚合物基底层，得到离子导入给药系统；优选的，所述电场电压为15-25kv，所述恒流推注装置流速为0.2-1.0ml/h，接收距离5-15cm，环境温度20-40℃，环境湿度20％-60％。

21、本发明的第三个目的是提供前述离子导入给药系统在制备表皮脱敏治疗药物中的应用；

22、所述离子导入给药系统能够制备用于通过表皮脱敏疗法治疗过敏性疾病的药物组合物；所述离子导入给药系统与离子导入设备组合，与皮肤紧密贴合构成闭合回路后进行表皮脱敏治疗；所述离子导入设备为直流恒流电源发生装置；所述离子导入参数为：电流大小50-1000μa，电流频率1-2000hz，通电时间1-60min。

23、在某个特殊的实施例中，所述离子导入设备电流大小为500μa，电流频率为100hz，通电时间30min。

24、与现有技术相比，本发明的积极和有益效果在于：

25、(1)基于电场沉积技术制备的导电聚合物基底层降低了给药系统的电阻，在离子导入的电刺激下角质层砖墙结构出现可逆的紊乱，通透性增加，从而实现制剂在皮肤内的高效渗透。

26、(2)本发明所述离子导入给药系统中的制剂进入皮肤后可活化皮肤内的抗原提呈细胞(朗格汉斯细胞和树突状细胞)，进而诱发免疫级联反应，刺激阻断性抗体的产生以调节机体对过敏原的免疫应答方向，阻断性抗体能够与ige形成组合物降低体内游离ige水平，还可与ige竞争细胞上的作用位点，减少ige与效应细胞结合，进而减少炎症细胞的激活和炎性介质的释放，抑制过敏反应。

27、(3)本发明提供的离子导入给药系统使用方便快捷，患者无需专业人员的指导即可自行给药，且一旦出现不良反应可以及时中止给药，极大提高了患者的顺应性及给药的安全性。