含有靛玉红及其衍生物的新颖药物制剂以及制造和使用该药物制剂的方法与流程

本技术涉及含有靛玉红及其衍生物的新颖药物制剂以及制造和使用该药物制剂的方法。

背景技术：

1、靛玉红提取自靛蓝植物。靛玉红是用于治疗慢性髓细胞性白血病(cml)的传统中草药配方“当归龙荟丸”的成分。在亚洲也已经用于银屑病的全身性治疗中。

2、靛玉红的体外和动物研究证明了靛玉红的抗炎、抗肿瘤和神经保护效应。最近，研究者发现，靛玉红阻断了星形胶质瘤细胞的移行，从而防止它们扩散到脑部的其它区域；也阻断了内皮细胞的移行，从而防止它们形成肿瘤生长所需的新血管。在美国，恶性胶质瘤的病例为每年大约18,500例，且他们中的接近13,000例死于恶性胶质瘤。多形性成胶质细胞瘤是最常见的和致死率最高的恶性形式，在诊断后的平均生存期为15个月。

3、靛玉红也抑制肿瘤细胞内的周期蛋白依赖性激酶。靛玉红衍生物显示增强阿霉素(adriamycin)的细胞毒性效应。对罹患头颈癌的患者的靛玉红小型临床研究发现，来自放疗的粘膜损伤减少。甲异靛是靛玉红的代谢产物，也已经显示具有类似的特性。长期使用靛玉红治疗cml的积极效果已经有所报导。

4、这些发现表明，靛玉红同步地以肿瘤侵袭和血管生成为靶向，且靛玉红家族的药物可改善恶性胶质瘤的存活率。

5、但是，靛玉红的水溶性差且渗透性差，这限制了它的生物利用性、效力和递送。因此，该领域中对于可增强溶解度和生物利用性、改善临床效果、降低患者剂量变化、以及潜在地减少副作用的靛玉红制剂存在需求。

技术实现思路

1、本发明的一个方面提供一种药物制剂，包含靛玉红或靛玉红衍生物，以及药学可接受的聚合物，其中所述药学可接受的聚合物封装所述靛玉红或靛玉红衍生物以形成微粒。

2、在某些实施方案中，微粒的平均粒径为约1nm至约1,000nm、约10nm至约300nm、约20至500nm、约20nm至约200nm、约50nm至约100nm；或约100nm。

3、在某些实施方案中，药物制剂中的靛玉红或靛玉红衍生物在水性溶液中的溶解度为至少约100％、2倍、3倍、5倍、10倍、20倍、50倍或100倍于所述靛玉红或靛玉红衍生物在相同水性溶液中的溶解度。

4、在某些实施方案中，药学可接受的聚合物选自由下列各者所组成的群组：pla、plga、peg-plga共聚物、peg-pla共聚物、peg-pga共聚物、聚(乙二醇)、聚己内酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚(羟基烷酸酯)、聚(癸二酸)、聚磷腈、聚磷酸酯、改性多(糖)、以及其混合物和共聚物。

5、在某些实施方案中，药学可接受的聚合物是plga、或plga的共聚物(例如，peg-plga)。

6、在某些实施方案中，药学可接受的聚合物包含选自由下列各者所组成组群的官能团：羧基、胺基、二胺、巯基、醛、羟基琥珀酰亚胺酯、二酰肼、羟基琥珀酰亚胺-磺酸、马来酰亚胺和叠氮基。

7、在某些实施方案中，微粒具有并入的有色染料或荧光染料。

8、在某些实施方案中，靛玉红衍生物是6-溴靛玉红-3’-肟(6-bia)。

9、本发明的另一方面提供一种制备药物制剂的方法，所述药物制剂包含靛玉红或靛玉红衍生物，以及药学可接受的聚合物，其中所述药学可接受的聚合物封装所述靛玉红或靛玉红衍生物以形成微粒，所述方法为包括以下步骤的单乳液工艺：(a)将靛玉红或靛玉红衍生物与药学可接受的聚合物一起溶解于第一溶剂中以形成聚合物-靛玉红溶液；(b)将所述聚合物-靛玉红溶液在第二溶剂中乳化以形成乳液，其中所述第一溶剂与第二溶剂不混溶或仅部分地混溶；以及(c)移除所述第一溶剂以形成微粒。

10、在某些实施方案中，微粒的平均粒径为约1nm至约1,000nm、约10nm至约300nm、约20至500nm、约20nm至约200nm、约50nm至约100nm；或约100nm。

11、在某些实施方案中，在步骤(a)中，将靛玉红或其衍生物溶解在第一溶剂的第一部分中以形成靛玉红溶液，之后与在第一溶剂的第二部分中单独制备的聚合物溶液混合。

12、在某些实施方案中，聚合物-靛玉红溶液还包含表面活性剂。

13、在某些实施方案中，在步骤(b)之前将表面活性剂溶解在第二溶剂中。

14、在某些实施方案中，该方法还包括在形成乳液之前将附加的api溶解或分散在所述第二溶液中。

15、在某些实施方案中，该方法还包括将第一附加api(除靛玉红或其衍生物之外)溶解或分散在所述第一溶剂中，以及将第二附加api(除靛玉红或其衍生物之外)溶解或分散在所述第二溶剂中。

16、在某些实施方案中，使用选自由超声波处理、搅拌、均化、微流化以及其组合所组成群组的方法实施乳化。

17、在某些实施方案中，该方法还包括将生物或化学物质吸附或偶联至所述靛玉红颗粒的表面上。

18、在某些实施方案中，靛玉红衍生物是6-溴靛玉红-3’-肟(6-bia)。

19、本发明的另一方面提供一种制备药物制剂的方法，所述药物制剂包含靛玉红或靛玉红衍生物，以及药学可接受的聚合物，其中所述药学可接受的聚合物封装所述靛玉红或靛玉红衍生物以形成微粒，所述方法为包括以下步骤的双乳液工艺：(a)将靛玉红或靛玉红衍生物与药学可接受的聚合物一起溶解于第一溶剂中以形成聚合物-靛玉红溶液；(b)将少量(例如，0.5％(体积/体积)、1％(体积/体积)、5％(体积/体积))的第二溶剂加入所述聚合物-靛玉红溶液中以形成混合物，其中所述第一溶剂与所述第二溶剂不混溶或仅部分地混溶；(c)乳化所述混合物以形成第一乳液；(d)在第三溶剂中乳化所述第一乳液以形成第二乳液；以及，(e)移除所述第一溶剂以形成所述微粒。

20、在某些实施方案中，微粒的平均粒径为约1nm至约1,000nm、约10nm至约300nm、约20至500nm、约20nm至约200nm、约50nm至约100nm；或约100nm。

21、在某些实施方案中，第二溶剂和第三溶剂是相同的溶剂。

22、在某些实施方案中，第二溶剂和第三溶剂均为水。

23、在某些实施方案中，第三溶剂还包含表面活性剂。

24、在某些实施方案中，表面活性剂选自由洗涤剂、润湿剂、乳化剂、发泡剂和分散剂所组成的群组。

25、在某些实施方案中，表面活性剂是聚乙烯醇(pva)。

26、在某些实施方案中，该方法还包括在形成第一乳液之前将附加的api溶解或分散在所述第二溶液中。

27、在某些实施方案中，该方法还包括将第一附加api(除靛玉红或其衍生物之外)溶解或分散在所述第一溶剂中，以及将第二附加api(除靛玉红或其衍生物之外)溶解或分散在所述第二溶剂中。

28、在某些实施方案中，使用选自由超声波处理、搅拌、均化、微流化以及其组合所组成组的方法实施乳化。

29、在某些实施方案中，该方法还包括将生物或化学物质吸附或偶联至所述靛玉红颗粒的表面上。

30、在某些实施方案中，第一溶液与水不混溶，或选自由乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿所组成的群组。

31、在某些实施方案中，将水混溶的溶剂与作为助溶剂的水不混溶的溶剂混合，用于溶解所述化合物或所述api或两者。

32、在某些实施方案中，第二溶剂是水，或其中第三溶剂是水。

33、在某些实施方案中，聚合物溶液具有选自下列各者所组成组的浓度：1μg/ml至1g/ml(重量/重量)、1mg/ml至500mg/ml(重量/重量)、以及10mg/ml至100mg/ml(重量/重量)。

34、在某些实施方案中，靛玉红衍生物是6-溴靛玉红-3’-肟(6-bia)。

35、本发明的另一方面提供一种制备药物制剂的方法，所述药物制剂包含靛玉红或靛玉红衍生物，以及药学可接受的聚合物，其中所述药学可接受的聚合物封装所述靛玉红或靛玉红衍生物以形成微粒，所述方法为包括以下步骤的沉淀工艺：(1)将靛玉红或其衍生物与药学可接受的聚合物一起溶解在第一溶剂中；(2)任选地将包含表面稳定剂的第一溶液加入所述第一溶剂中以形成制剂；以及，(3)在含有所述表面稳定剂的第二溶剂中的第二溶液中沉淀来自步骤(2)的制剂，其中所述第二溶剂与第一溶剂混溶，并且是所述聚合物和所述靛玉红或其衍生物的非溶剂。

36、在某些实施方案中，第一溶剂选自由下列各者所组成的群组：dmso、dmf、丙酮、醇类、乙腈和thf。

37、在某些实施方案中，第二溶剂选自由下列各者所组成的群组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、苯甲醇。在某些实施方案中，第二溶剂是水。

38、在某些实施方案中，该方法还包括通过渗析或渗滤移除不想要的稳定剂或任何杂质(若存在)。

39、在某些实施方案中，微粒的平均粒径为约1nm至约1,000nm、约10nm至约300nm、约20至500nm、约20nm至约200nm、约50nm至约100nm；或约100nm。

40、在某些实施方案中，靛玉红衍生物是6-溴靛玉红-3’-肟(6-bia)。

41、本发明的另一方面提供一种治疗有此需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向该受试者给药有效量的药物组合物。

42、在某些实施方案中，癌症是恶性胶质瘤或白血病。

43、在某些实施方案中，受试者是人类。

44、本发明的另一方面提供一种治疗有此需要的受试者的炎性疾病的方法，所述方法包括向该受试者给药有效量的药物组合物。

45、在某些实施方案中，炎性疾病是银屑病。

46、在某些实施方案中，受试者是人类。

47、本发明的另一方面提供一种治疗有此需要的受试者的神经退行性病变的方法，所述方法包括向该受试者给药有效量的药物组合物。

48、在某些实施方案中，神经退行性病变是阿尔兹海默症(alzheimer’sdisease)。

49、在某些实施方案中，受试者是人类。

50、本发明的另一方面提供一种治疗有此需要的受试者的与gsk-3异常活性相关的病变的方法，所述方法包括向该受试者给药有效量的药物组合物。

51、在某些实施方案中，该病变是ii型糖尿病(2型糖尿病)、阿尔兹海默症、炎症、癌症(例如，神经胶质瘤和胰腺癌)、或躁郁症。

52、在某些实施方案中，受试者是人类。

53、应理解，除非明确放弃或不适合，否则本文所述的任一实施方案，包括仅在实施例中描述的或仅在详细说明书的一个章节内描述的那些，可与任何一个或多个实施方案联合。