用于改善性机能的组合物的制作方法

本发明涉及包含特定比例的l-精氨酸和l-瓜氨酸的组合物及其用途。特别地，本发明涉及此种组合物用于在性健康的人类受试对象有需要时改善性机能的用途。

背景技术：

1、性是多方面的复杂相互作用，包括解剖学、生理学、心理学、发育、文化和相关因素。所有这些因素在任何时间点都不同程度地促成个体的性行为，并在整个生命周期中发展和变化。

2、一些性紊乱和机能障碍如勃起机能障碍(ed)、性唤起障碍，性欲减退(hsdd)、性厌恶(sad)、性高潮紊乱(性快感缺失)、早泄、性交困难、阴道痉挛或性不满足(非特异性)损害自然健康的性行为，并且可能由生理因素(例如激素水平不足、糖尿病、心血管疾病或年龄)和心理因素引起。缺乏足够量的性激素是影响男女性动机的主要因素。这些激素包括雄激素(例如睾酮)、雌激素(例如雌二醇)、孕激素(例如孕酮)、催产素和血管升压素。在女性中，缺乏雌激素可能导致性机能障碍，主要是导致阴道萎缩和性交困难。这些症状可通过全身或局部雌激素疗法来治疗。相反，雄激素缺乏似乎与性欲降低密切相关。越来越多的证据表明给予雄激素在这种情况下可能是有益的。

3、阴茎勃起由身体通过两种不同的机制控制：通过直接刺激实现的反射性勃起和通过性欲或情绪刺激实现的心因性勃起。前者使用外周神经和脊髓下部，而后者使用脑的边缘系统。在两种情况下，成功和完全的勃起都需要完整的神经系统。阴茎体中神经系统的直接刺激导致一氧化氮(no)的分泌。该第二信使引起海绵体(阴茎的主要勃起组织)的平滑肌松弛，随后引起阴茎勃起。一氧化氮通过与胞质鸟苷酸环化酶的血红素部分结合，激活鸟苷酸环化酶并增加环鸟苷酸(cgmp)的细胞内水平而起作用。cgmp进而松弛血管中的血管平滑肌，导致血管舒张和血流增加，这两者都是维持勃起机能所必需的。目前对ed的一线治疗类别是磷酸二酯酶5型抑制剂(pde-5抑制剂)，其防止cgmp的代谢，延长该第二信使对血管平滑肌的作用。增加女性生殖器组织中的血流量也可用于改善性健康。然而，pde5抑制剂如西地那非不能像男性那样显著增加女性生殖组织的循环。

4、增加血液流入女性或男性性器官的另一种方法是增加一氧化氮的产生，其进而触发cgmp的释放。然而，西地那非和相关物质通过阻断血管舒张cgmp的酶促破坏而导致男性或女性性器官血液含量的持续增加，而一氧化氮通过增加cgmp的产生而产生相同的血容量增加。

5、一氧化氮(no)由l-精氨酸、氧和nadph通过各种一氧化氮合成(nos)酶进行内源性生物合成。nos酶利用o2作为末端氧化剂将l-精氨酸转化为l-瓜氨酸和no。因此，no的产生取决于作为底物的l-精氨酸的足够可利用性。若干出版物(例如urol int.1999；63(4):220-3./jsex marital ther.2003may-jun；29(3):207-13./int j impot res.2008mar-apr；20(2):173-80.epub 2007aug 16.)已经显示了向患有ed的人施用l-精氨酸的有益效果。l-精氨酸也可以通过精氨基琥珀酸合成酶和精氨基琥珀酸裂解酶这两种酶的顺序作用而由l-瓜氨酸内源性合成。这两种酶在尿素循环中起重要作用。若干出版物(例如urology.2011jan；77(1):119-22)显示在患有ed的患者中施用l-瓜氨酸的有益效果，尽管不如pde-5抑制剂有效。l-瓜氨酸显示出比l-精氨酸更高的生物利用度，这主要是由于与l-精氨酸相比较少地接触了系统前代谢。

6、现有技术已经公开了通过刺激no产生来开发用于治疗性机能障碍或紊乱的组合物的几种尝试。例如，ep 2585088公开了由l-精氨酸源、来自植物提取物的原花色素和玫瑰果和/或夏栎(quercus robur)提取物组成的组合物。这些组合物旨在以治疗性紊乱和/或机能障碍的日剂量方案连续治疗。

7、us 2004/062680a1公开了用于获得性健康和性血管系统健康的包含精氨酸和原花色素的组合物。通过每天施用原花色素源和精氨酸源，性健康或性素质随着时间得到增强。l-精氨酸源可以是l-精氨酸盐或l-精氨酸的肽，如天冬氨酸精氨酸。足量的一氧化氮随时间释放以增强性健康或性素质。

8、ep 2585088b1和wo 11161655a1描述了用于改善两性的性健康或素质的组合物，所述组合物包含原花色素源、精氨酸源和玫瑰果和/或其提取物或夏栎和/或其提取物，所述组合物以5mg/天至2000mg/天的剂量施用。描述了含有20mg200mg l-精氨酸、200mg l-瓜氨酸和50mg玫瑰果提取物的名为prelox的组合物。该组合物用于长期治疗性机能障碍的女性。

9、wo2017040421a1描述了包含约5mg至1000mg的l-精氨酸和l-瓜氨酸或其组合的组合物。优选地，l-精氨酸和l-瓜氨酸以1:1至5:1的重量范围存在于组合物中，并且l-精氨酸和l-瓜氨酸各自占组合物的1重量％至80重量％。该组合物被公开为用于治疗勃起机能障碍和早泄。

10、cn103263018a描述了一种机能性饮料，其每1000ml包含：4g l-精氨酸、0.4g l-瓜氨酸酸、60mg维生素c、12mg维生素e、0.2mg叶酸、30mgβ-胡萝卜素、30mgα-硫辛酸和300mg牛磺酸。

11、cn 104382892a描述了一种每日摄取的组合物，其包含4至6g的l-精氨酸、200至1000mg的l-瓜氨酸、300至500mg的维生素c和20至30mg的β-胡萝卜素。

12、us 9572848b1描述了一种缓释组合物，其包含2000至4000mg l-精氨酸、1000至2000mg l-瓜氨酸、1000至2000mg l-肉碱、10至40mg锌和100至400mg镁。该组合物用于长期(至少30天)给药以治疗女性性唤起紊乱、女性性高潮紊乱和性欲减退或男性勃起机能障碍。

13、us 2016/0038458a1描述了使用机械和化学治疗的组合来治疗勃起机能障碍。推荐的化学处理是下述的连续处理，包括每日服用2个剂量的3000至6000mg精氨酸和3000mg瓜氨酸的剂型，例如一个在早晨，一个在晚上。

14、然而，采用日剂量方案的上述治疗的缺点是所经历的副作用和需要连续摄入药物。此外，其中效果基于植物提取物的组合物包含多种化合物的复杂混合物，其中一些化合物可能对人类健康不利。由于植物批次和/或物种之间的差异，这样的组合物不可避免地在活性成分的剂量强度不同。另外，上述现有技术中的组合物主要针对勃起机能障碍，作为处方药如西地那非的替代物。因此，需要改进用于治疗ed或更重要地用于治疗其它性紊乱或机能障碍的新化合物和组合物的进一步开发。

15、然而，更重要的是，需要用于在需要时(非连续给药)改善健康人类受试对象的性体验的组合物。健康的人类受试对象(即，未患有性紊乱或机能障碍)也具有不同程度的性机能(例如欲望、需要或性幻想)，并且许多这样的对象希望从正常状态得到改善。历史上，已经通过使用称为“催欲剂”或“媚药”的化合物和组合物寻求这样的改善，所述化合物和组合物是在使用时增加性欲的物质或组合物。催欲剂不同于解决继发性性机能障碍如勃起机能障碍的物质。

16、因此，本领域仍然需要改善性机能正常的受试对象的性机能。机能正常的受试对象不希望用药物治疗。特别地，机能正常的受试对象不希望连续(例如每天)接受催欲剂和/或药物的治疗或影响(例如由于副作用)。因此，需要用于根据需要使用的组合物(即需要在单次摄入后短时间(0.5至4小时)内有效的组合物)，即在有计划的性行为之前增加其性体验。

17、特别地，本领域需要改善机能正常的女性受试对象的性机能。此外，本领域需要在使用时增加性欲(例如心理参数如性唤起)的组合物。

18、更进一步，本领域需要增加性欲同时提高生理机能如勃起和性高潮机能的组合物。

19、特别地，本领域需要影响女性受治疗对象的这些化合物和组合物。

20、本发明克服了用于治疗性紊乱和机能障碍的现有技术组合物中的一些缺点。更重要的是，本发明解决了下述问题，即提供了一种组合物，该组合物在具有正常性机能的健康受试对象中根据需要用作催欲剂。

21、定义

22、在本文中，水溶液应当理解为其中至少90％(v/v)的溶剂是水的任何溶液。因此，水溶液还可以包含其它共溶剂如etoh或甘油。在优选的实施方式中，水溶液包括水作为唯一的溶剂。

23、在本文中，治疗应在最广泛的意义上理解。因此，术语“治疗”还包括缓解或改善由性紊乱或机能障碍引起的任何症状(生理或心理)。

24、在本发明的上下文中，术语“单位剂量”应理解为包含足以在性行为之前实现所需治疗反应的量的活性成分的单剂量。因此，单位剂量不是用于连续治疗(即，如每日维持剂量)，而是性行为前所需的单一负荷剂量。

25、在本文中，术语“性紊乱或机能障碍”具有本领域中的通常含义，并且可以包括但不限于内皮机能障碍、勃起机能障碍、性唤起紊乱、性欲减退(hsdd)、性厌恶(sad)、性高潮紊乱(性快感缺失)、早泄、性交困难、阴道痉挛和/或性不满足(非特异性)。性紊乱或机能障碍对性机能或性体验具有负面影响。

26、在本文中，术语“性健康的人类受试对象”具有本领域中的通常含义，并且是指具有正常性机能的受试对象，即不患有诊断的(例如自我诊断的)“性紊乱或机能障碍”的受试对象。

27、在本文中，术语“性机能”具有本领域的通常含义。因此，性机能是指身体在性反应周期的不同阶段如何反应。人类性反应周期是对性刺激(精神的或生理的)的生理反应的四阶段模型，它们按照发生顺序是兴奋阶段、平台阶段、性高潮阶段和消退阶段。

28、性体验与个体的性机能密切相关。在本文中，“改善的性机能”和“改善的性体验”可以等同并且可互换使用。因此，在本文中，“改善的性机能和/或体验”可以指人类受试对象中任何性相关行为中存在的任何生理或心理状况、刺激或特征的改善，以及性行为期间健康或愉悦的总体改善。改善的性机能/体验可通过性唤起分数、润滑分数、性高潮分数、情绪满意分数、插入期间的不适分数、一般性交分数、勃起硬度分数、对阴茎的脱敏性分数和/或ielt分数来评估。

29、在本文中，术语“性唤起”具有本领域中的通常含义，并且是指在进行性行为之前人类对象的精神状态。兴奋阶段(也称为唤起阶段或初始兴奋阶段)是人类性反应周期的第一阶段，其作为导致性唤起的身体或精神情欲刺激的结果而发生，此种刺激例如接吻、爱抚或浏览情欲图像。

30、在本文中，术语“性高潮机能”具有本领域中的通常含义，并且是指人类受试对象达到性行为的高潮状态的能力。高潮发生在高潮期，是性反应周期的平台期的后续。

31、在本文中，术语“ielt”具有本领域的通常含义，指阴道内射精潜伏期。ielt是男人在阴道插入期间射精所用的时间。

32、原花色素具有本领域通常的含义，并且是在多种植物中发现的一类多酚。化学上，它们是低聚类黄酮。原花色素包括以下亚组：原花青素(procyanidins)、原花翠素(prodelphinidins)和原天竺葵素(propelargonidins)。原花色素是由儿茶素或表儿茶素及其没食子酸酯单体单元组成的均相或非均相聚合物，单体单元通过4-8或4-6键连接，从而存在大量异构体原花色素。典型地，原花色素低聚物具有2至12个单体单元的链长。原花色素可以合成或从植物材料中提取。原花色素的植物材料来源的非限制性实例包括葡萄籽、葡萄皮、松树皮、银杏叶、花生、可可豆、罗望子、树莓、醋栗果(黑)、花生、杏仁、苹果、蔓越莓、蓝莓和茶叶。优选地，由植物提取物组成的原花色素来源选自松树皮提取物、葡萄籽提取物或苹果、花生皮、胡桃、石榴、树莓、醋栗果(黑)、蓝莓、杏仁、茶、山楂或可可的提取物或其组合。原花色素可用任何常规方法提取，例如溶剂萃取或用co2超临界流体萃取。此外，可以使用本领域的常规手段和方法，如溶剂/溶剂萃取、亲和层析(正相或反相)、沉淀或结晶，将化合物纯化至任何所需的纯度。包含原花色素的商业来源以商品名存在。该产品是法国海岸松树皮提取物，可以用作本发明的原花色素的来源。

技术实现思路

1、本发明涉及包含特定比例和剂量的l-精氨酸和l-瓜氨酸或其中任一种的生理学上可接受的盐或水合物的组合物，并且特别涉及另外包含原花色素源的此类组合物。更具体地，本发明主要涉及这种组合物用于改善具有正常性机能的健康受试对象的性机能或性体验的用途。其次，本发明涉及这种组合物作为治疗性紊乱或机能障碍如ed的药物的用途。本发明人惊奇地发现包含活性成分l-精氨酸和l-瓜氨酸以特定比例和特定剂量的组合的组合物提供了以下制剂，与单独的个体化合物以及其他比例和用量的活性成分相比，所述制剂在正常健康人类受试对象、特别是女性中显示出令人惊讶的高协同作用。

2、特别地，发现用于在需要时提供效应的l-精氨酸的最小量超过4.0g，并且相应的l-瓜氨酸的最小量为至少1.0g。关于活性成分的最大量，已经观察到口服施用l-精氨酸的安全水平是每天20g，并且在短期研究中已经测试了甚至更高的水平而没有严重的副作用。在每天20g以上的水平时，观察到一些副作用，最常见的是腹泻。已经观察了口服施用l-瓜氨酸的相应耐受水平。

3、发现原花色素源的额外存在显著改善了此种令人惊讶的结果。因此，这些组合物不仅可用于治疗性紊乱或机能障碍，而且更令人惊讶地用于改善具有正常性机能的健康受试对象的性机能。此外，显著的优点是这些组合物不需要每日给药的频率，而是仅仅在性行为之前的单剂量。

4、因此，本发明总体上涉及改善两种性别的(性)健康人类受试对象的性素质或健康或性增强的方法，包括向需要改善性素质或健康或性增强的受试对象施用本发明的组合物。

5、特别地，本发明的方法涉及改善两种性别的(性)健康人类受试对象的性素质或健康或性增强的方法，其包括向需要改善性素质或健康或性增强的受试对象施用包含l-精氨酸和l-瓜氨酸或其任一种的生理学上可接受的盐或水合物的组合物，其中l-精氨酸或其生理学上可接受的盐或水合物的含量为至少4.0g且l-瓜氨酸或其生理学上可接受的盐或水合物的含量为至少1.0g。优选地，所述组合物还包含一种或多种原花色素。优选地，所述组合物为单位剂型，并且l-瓜氨酸或其生理学上可接受的盐或水合物的含量为1.0至3.0g。

6、最优选地，l-精氨酸:l-瓜氨酸的摩尔比为2.0:10.0。

7、因此，本发明涉及用于改善两种性别的(性)健康人类受试对象的性素质或健康或性增强的方法，其包括向需要改善的性素质或健康或性增强的受试对象施用包含l-精氨酸和l-瓜氨酸或其中任一种的生理学上可接受的盐或水合物的组合物，其中l-精氨酸和l-瓜氨酸分别以2.0:1至10.0:1、优选2.2:1至5.8:1的重量比存在于所述组合物中，并且其中l-精氨酸的含量为至少4.0g，例如4.0至20g，优选为4.0至12.0g，更优选为4.0至8.0g，并且l-瓜氨酸或其生理学上可接受的盐或水合物的含量为至少1.0g，例如1.0至5.0g，例如1.0至3.0g，优选为1.2至2.1g。

8、在其优选方面，所述组合物包含第三组分，所述第三组分包含有效量的原花色素源，其优选以至少5mg的量存在。

9、优选地，组合物在需要时(非连续地)以单位剂量施用。

10、更优选地，该组合物作为机能性饮料或作为用于提供机能性饮料的组合物在需要时以20ml至500ml、更优选100ml至400ml、更优选150ml至300ml、最优选200ml至250ml的体积施用。