一种常山酮磺丁基醚环糊精包合物及其制备方法与流程

本发明属于药物化学，涉及一种常山酮磺丁基醚环糊精包合物及其制备方法。

背景技术：

1、包合技术是指一种分子全部或部分被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。

2、目前涉及的修饰性环糊精药用超分子材料主要集中在以下五类：(1)烷基取代的β-cd：如2,6-二甲基-β环糊精(dm-β-cd)和不定位甲基化β-环糊精(rm-β-cd)；(2)羟烷基取代的β-cd：如2-羟丙基-β-环糊精(hp-β-cd)和2-羟乙基-β-环糊精(he-β-cd)；(3)磺烷基取代的β-cd：如磺丁基醚-β-环糊精(sbe-β-cd)和磺丙基醚-β-环糊精(spe-β-cd)；(4)支链β-cd：如6-葡萄糖基环糊精(g1-β-cd)、6-二葡糖基环糊精(g2-β-cd)、6-麦芽糖基环糊精和6-二麦芽糖基环糊精；(5)羧基取代的β-cd：如6-羧甲基环糊精(cm-β-cd)。

3、现在常用的包合材料是β-环糊精衍生物，起初的目的是增加β-环糊精的溶解度、降低其毒副作用。之后，人们根据不同的需要，在β-环糊精上引入了亲水性、疏水性、离子化等基团，从而达到增加溶解度，降低毒性的目的。常见的水溶性环糊精衍生物有葡萄糖-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、磺丙基醚-β-环糊精和甲基-β-环糊精等。引入葡糖基后，环糊精水溶性显著增加，在环糊精分子上引入羟丙基，作为包合材料可促使一些难溶性药物溶解度和稳定性增加。hp-β-cd对醋酸可的松(ca)有很好的增溶作用，并且醋酸可的松的溶解度与hp-β-cd的浓度成正比。参考文献见[包慧珂，马印虎，袁东超等.羟丙基-β-环糊精与醋酸可的松包结物的制备与表征[j].天津科技大学学报，2009，24(6)：13-15.]。研究发现，与其它β-环糊精衍生物相比磺丁基醚-β-环糊精具有更好的安全性，更强的增溶与包合能力，且易排泄、肾毒性小。参考文献见[刘春冬，王建华.磺丁基醚-β-环糊精对药物的增溶作用[j].中国现代应用药学，2006，23(9)：742-745.]。磺丁基醚-β-环糊精是β-环糊精与1,4-丁烷磺内酯发生取代反应的产物，属于β-环糊精的磺酸基衍生物。常见的有一取代、四取代和七取代的磺丁基醚-β-环糊精，均为白色或淡黄色无定形固体粉末。参考文献见[谷福根,高永良,崔福德.磺丁基醚-β-环糊精及其在药剂学中的应用[j].中国新药杂志,2004,13(1):15-19.]。β-环糊精被磺丁基修饰后，分子电荷性发生了改变，同时取代度的改变，β-环糊精空腔的疏水作用和环糊精环的几何大小也发生改变了。这样有助于增强包合作用选择性，减少药物对局部组织的刺激性与毒副作用。参考文献见[王建华，宋爱晶.一种新型辅料磺丁基醚-β-环糊精的药学应用进展[j].材料导报，2007，21(3)：40-43.]。

4、常山酮，又名卤夫酮，分子式：c16h17o3n3brcl，cas登记号：64924-67-0，化学名称：7-溴-6-氯-3-[3-(3-羟基-2-哌啶基)-2-氧丙基]-4(3h)-喹唑啉酮，是中药活性成分常山碱的卤代衍生物，为白色或淡灰色结晶性粉末。常山酮为白色或淡灰色结晶性粉末，无臭，味苦。常山酮属于难溶于水药物，由于制剂应用中所需的剂量十分低下(一般水中剂量为3ppm)，市场上通常以略溶于水的氢溴酸常山酮盐应用于临床。

5、氢溴酸常山酮为常山酮氢溴酸盐，白色至灰白色结晶粉未，熔点为294℃。化学名为dl-反式-7-溴-6-氯-3-[3-羟基-2-哌啶基]-2-氧丙基-4-喹唑啉酮，分子式为c16h17o3n3brc l·hbr，相对分子质量为495.60。无臭，味苦，稳定性好，长期保存药效不减。

6、目前常山酮的氢溴酸盐，其商品名称为速丹(stenoro l)，为氢溴酸常山酮0.6％的预混剂已作为商品广泛销售。在中国，氢溴酸常山酮被允许以3mg/kg的浓度添加在饲料里，其休药期为4d。氢溴酸常山酮难溶于水，不能用于家禽饮用，只能用于拌料，而在拌料过程中存在搅拌不均匀的现象，大大限制了临床应用。cn201611053242.2公开了一种氢溴酸常山酮溶液及其制备方法，它是通过有机溶剂将氢溴酸常山酮溶解制成液体剂型，但是该发明中包含了大量的有机溶剂，对动物机体存在潜在的危害，另外液体剂型还存在包装和它采取的是添加乳化剂、助乳化剂和可溶性固体吸附材料的方式，但是最终在水中形成的还是以乳液。cn201910976261.x公开了一种氢溴酸常山酮可溶性粉及其制备方法，它是通过自乳化单甘酯a165、月桂酸聚乙二醇甘油酯、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙二醇十六十八醇醚，以及助乳化剂为α-苯乙醇、三乙二醇、甘油缩甲醛、苯甲酸苄酯和二乙二醇单乙基醚和β-环糊精、水溶性淀粉、聚乙烯吡咯烷酮k30、乳糖和甘露醇等的一种或多种的组合，虽然可溶性粉具有水溶性，但是仍然最终是以乳化液形式应用于临床。因此，包含了大量的有机溶剂，对动物机体存在潜在的危害，限制了其制剂学特别是可溶性粉制剂产品的开发和利用。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种常山酮磺丁基醚环糊精包合物，解决了现有技术中存在的问题。

2、本发明所采用的技术方案是，一种常山酮磺丁基醚环糊精包合物，其中磺丁基醚-β-环糊精与氢溴酸常山酮的包合摩尔比为1.0:1.0～2.0，磺丁基醚-β-环糊精取代度为1、4、7。

3、进一步的，所述磺丁基醚-β-环糊精与氢溴酸常山酮的包合摩尔比为1.0:1.0。

4、本发明的另一目的是提供一种常山酮磺丁基醚环糊精包合物的制备方发法。

5、本发明所采用另一的技术方案是，一种常山酮磺丁基醚环糊精包合物的制备方法，包括以下步骤：

6、s1:精确称取氢溴酸常山酮，用溶剂溶解，得备用液；

7、s2:按包合摩尔比称取相应量的磺丁基醚-β-环糊精，用蒸馏水溶解，将其缓缓滴加到上述备用液中，蒸馏水稀释定容；

8、s3:调节超声波频率为25khz，温度为60℃，将上述混合液超声包合45分钟后，冷却，-28℃的冰箱冷冻48小时，冷冻干燥机内冷冻干燥，得蓬松状固体，即得包合物。

9、进一步的，s1中所述溶剂是指1,4-二氧六环、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜溶剂中的一种或多种的组合。

10、本发明的有益效果是：

11、该种常山酮磺丁基醚环糊精包合物提高了氢溴酸常山酮水溶性，实现了制备氢溴酸常山酮相应水溶液剂、可溶性粉的拓展目标。

12、本发明提供的氢溴酸常山酮目标包合物，所选用的磺丁基醚-β-环糊精自于药学上可接受的药用辅料，具有无毒、无刺激性等特征，氢溴酸常山酮与不同取代度的磺丁基醚-β-环糊精包合物在制备动物疾病防控与治疗药物中的应用。

技术特征：

1.一种常山酮磺丁基醚环糊精包合物，其中磺丁基醚-β-环糊精与氢溴酸常山酮的包合摩尔比为1.0:1.0～2.0，磺丁基醚-β-环糊精取代度为1、4、7。

2.根据权利要求1所述的一种常山酮磺丁基醚环糊精包合物，其特征在于，所述磺丁基醚-β-环糊精与氢溴酸常山酮的包合摩尔比为1.0:1.0。

3.根据权利要求1-2任一所述的常山酮磺丁基醚环糊精包合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

4.根据权利要求3所述的常山酮磺丁基醚环糊精包合物的制备方法，其特征在于，s1中所述溶剂是指1,4-二氧六环、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜溶剂中的一种或多种的组合。

技术总结
本发明属于药物化学技术领域，公开一种常山酮磺丁基醚环糊精包合物及其制备方法。其中磺丁基醚‑β‑环糊精与氢溴酸常山酮的包合摩尔比为1.0:1.0～2.0，磺丁基醚‑β‑环糊精取代度为1、4、7，所述磺丁基醚‑β‑环糊精与氢溴酸常山酮的包合摩尔比为1.0:1.0；本发明的有益效果在于：提高了氢溴酸常山酮水溶性，实现了制备氢溴酸常山酮相应水溶液剂、可溶性粉的拓展目标，所选用的磺丁基醚‑β‑环糊精自于药学上可接受的药用辅料，具有无毒、无刺激性等特征，氢溴酸常山酮与不同取代度的磺丁基醚‑β‑环糊精包合物在制备动物疾病防控与治疗药物中的应用。

技术研发人员：李荣顺,廖锋慧,王建华
受保护的技术使用者：金河牧星（重庆）生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12