氘代右美沙芬与安非他酮联合在制备AD激越的药物中的用途的制作方法

本发明属于药物组合应用，具体涉及一种药物组合物的新药物用途，具体涉及一种氘代右美沙芬或其药用盐与安非他酮或其药用盐联合在制备ad激越的药物中的用途。

背景技术：

1、右美沙芬(cas：125-71-3)，英文名为：dextromethorphan，其化学名称为(+)-3-甲氧基-17-甲基-(9α，13α，14α)-吗啡烷，临床上多以其氢溴酸盐(cas：125-69-9)作为药物使用，其氘代化合物可以通过现有技术cn101687868a等获得，例如一种氘代右美沙芬的化学结构如下：

2、

3、安非他酮(cas：34911-55-2)，英文名为：bupropion，其化学名称为1-(3-氯苯基)-2-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮，临床上多以其盐酸盐(cas：31677-93-7)作为药物使用，安非他酮化学结构如下：

4、

5、参见安非他酮fda审评资料：

6、https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/97/20711_zyban,％20100mg％20and％20150mg_pharmr_p2.pdf

7、安非他酮bup是一类胺基酮类化合物，其作用机制主要是通过抑制多巴胺(da)和去甲肾上腺素(ne)的突触前膜再摄取，其中阻断da的回收的作用较强，从而增加da能传导，发挥抗抑郁作用。bup具有3个主要代谢产物hbup、thbup、ehbup，与ne、5-ht、da有良好的结合，活性如下表1所示：

8、表1：bup与代谢产物活性对比(mean±sem，ic50)

9、

10、

11、cn106163522a公开了一种包含安非他酮或相关化合物和右美沙芬的组合物和方法，用于抗抑郁等神经病症，目前相关药物处于临床阶段。该领域还有广泛的未被解决的临床需求。

12、us20210346370a1公开了安非他酮和右美沙芬联合用于人类治疗与阿尔茨海默病激越相关的病症。

13、目前，ad患者的激越致病机制尚不完全明确，可能源于自上而下的皮质对冲动行为的控制受损，从边缘区域的不规则自下而上的驱动，或者是精神病的结果。神经递质da、ne、5-ht、gaba和可能的sigma受体都被认为与激越患者的攻击性或激动行为有关。

技术实现思路

1、鉴于现有技术的临床需求，本发明的首要目的是提供了一种氘代右美沙芬或其药用盐与安非他酮或其药用盐联合在制备ad激越的药物中的用途。

2、本发明所述安非他酮类药物选自安非他酮、s-安非他酮、r-安非他酮、羟基安非他酮、赤式羟基安非他酮、苏式羟基安非他酮中的一种或者两种以上的组合。

3、本发明所述药物组合物中，氘代右美沙芬或其盐和安非他酮类药物或其盐可以以任意比例进行组合使用，特别是质量比为1-10：1-10，包括但不限于：1：1、2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1、8：1、9：1、10：1、2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1、8：1、9：1、10：1。

4、作为本发明的一种优选技术方案，所述药物组合物选自：氘代右美沙芬或其盐与安非他酮或其盐的组合、氘代右美沙芬或其盐与s-安非他酮或其盐的组合、氘代右美沙芬或其盐与r-安非他酮或其盐的组合、氘代右美沙芬或其盐与羟基安非他酮或其盐的组合、氘代右美沙芬或其盐与赤式羟基安非他酮或其盐的组合、氘代右美沙芬或其盐与苏式羟基安非他酮或其盐的组合。

5、作为本发明的一种优选技术方案，所述药物组合物中：氘代右美沙芬或其盐以氘代右美沙芬计，安非他酮或其盐以安非他酮计，二者的质量比为1：1-10；

6、或者氘代右美沙芬或其盐以氘代右美沙芬计，s-安非他酮或其盐以s-安非他酮计，二者的质量比为1：1-10；

7、或者氘代右美沙芬或其盐以氘代右美沙芬计，r-安非他酮或其盐以r-安非他酮计，二者的质量比为1：1-10；

8、或者氘代右美沙芬或其盐以氘代右美沙芬计，羟基安非他酮或其盐以羟基安非他酮计，二者的质量比为1：1-10；

9、或者氘代右美沙芬或其盐以氘代右美沙芬计，赤式羟基安非他酮或其盐以赤式羟基安非他酮计，二者的质量比为1：1-10；

10、或者氘代右美沙芬或其盐以氘代右美沙芬计，苏式羟基安非他酮或其盐以苏式羟基安非他酮计，二者的质量比为1：1-10。

11、作为本发明的一种优选技术方案，所述药物组合物中：氘代右美沙芬或其盐以氘代右美沙芬计，安非他酮或其盐以安非他酮计，二者的质量比为1：2-8；

12、或者氘代右美沙芬或其盐以氘代右美沙芬计，s-安非他酮或其盐以s-安非他酮计，二者的质量比为1：2-8；

13、或者氘代右美沙芬或其盐以氘代右美沙芬计，r-安非他酮或其盐以r-安非他酮计，二者的质量比为1：2-8；

14、或者氘代右美沙芬或其盐以氘代右美沙芬计，羟基安非他酮或其盐以羟基安非他酮计，二者的质量比为1：2-8；

15、或者氘代右美沙芬或其盐以氘代右美沙芬计，赤式羟基安非他酮或其盐以赤式羟基安非他酮计，二者的质量比为1：2-8；

16、或者氘代右美沙芬或其盐以氘代右美沙芬计，苏式羟基安非他酮或其盐以苏式羟基安非他酮计，二者的质量比为1：2-8。

17、作为本发明的一种优选技术方案，所述药物组合物中：氘代右美沙芬或其盐以氘代右美沙芬计，安非他酮或其盐以安非他酮计，二者的质量比为1：1、1：1.25、1：1.5、1：1.75、1：2、1：2.25、1：2.5、1：2.75、1：3、1：3.25、1：3.5、1：3.75、1：4、1：4.25、1：4.5、1：4.75、1:4.88、1：4.91、1：5、1：5.25、1：5.5、1：5.75、1：6、1：6.25、1：6.5、1：6.75、1：7、1：7.25、1：7.5、1：7.75、1：8、1：8.25、1：8.5、1：8.75、1：9、1：9.25、1：9.5、1：9.75、1：10。

18、或者氘代右美沙芬或其盐以氘代右美沙芬计，s-安非他酮或其盐以s-安非他酮计，二者的质量比为1：1、1：1.25、1：1.5、1：1.75、1：2、1：2.25、1：2.5、1：2.75、1：3、1：3.25、1：3.27、1：3.5、1：3.75、1：3.93、1：4、1：4.25、1：4.5、1：4.75、1:4.88、1：4.91、1：5、1：5.25、1：5.5、1：5.75、1：5.89、1：6、1：6.25、1：6.5、1：6.75、1：7、1：7.25、1：7.5、1：7.75、1：8、1：8.25、1：8.5、1：8.75、1：9、1：9.25、1：9.5、1：9.75、1：10；

19、或者氘代右美沙芬或其盐以氘代右美沙芬计，r-安非他酮或其盐以r-安非他酮计，二者的质量比为1：1、1：1.25、1：1.5、1：1.75、1：2、1：2.25、1：2.5、1：2.75、1：3、1：3.25、1：3.27、1：3.5、1：3.75、1：3.93、1：4、1：4.25、1：4.5、1：4.75、1:4.88、1：4.91、1：5、1：5.25、1：5.5、1：5.75、1：5.89、1：6、1：6.25、1：6.5、1：6.75、1：7、1：7.25、1：7.5、1：7.75、1：8、1：8.25、1：8.5、1：8.75、1：9、1：9.25、1：9.5、1：9.75、1：10；

20、或者氘代右美沙芬或其盐以氘代右美沙芬计，羟基安非他酮或其盐以羟基安非他酮计，二者的质量比为1：1、1：1.25、1：1.5、1：1.75、1：2、1：2.25、1：2.5、1：2.75、1：3、1：3.25、1：3.27、1：3.5、1：3.75、1：3.93、1：4、1：4.25、1：4.5、1：4.75、1:4.88、1：4.91、1：5、1：5.25、1：5.5、1：5.75、1：5.89、1：6、1：6.25、1：6.5、1：6.75、1：7、1：7.25、1：7.5、1：7.75、1：8、1：8.25、1：8.5、1：8.75、1：9、1：9.25、1：9.5、1：9.75、1：10；

21、或者氘代右美沙芬或其盐以氘代右美沙芬计，赤式羟基安非他酮或其盐以赤式羟基安非他酮计，二者的质量比为1：1、1：1.25、1：1.5、1：1.75、1：2、1：2.25、1：2.5、1：2.75、1：3、1：3.25、1：3.27、1：3.5、1：3.75、1：3.93、1：4、1：4.25、1：4.5、1：4.75、1:4.88、1：4.91、1：5、1：5.25、1：5.5、1：5.75、1：5.89、1：6、1：6.25、1：6.5、1：6.75、1：7、1：7.25、1：7.5、1：7.75、1：8、1：8.25、1：8.5、1：8.75、1：9、1：9.25、1：9.5、1：9.75、1：10；

22、或者氘代右美沙芬或其盐以氘代右美沙芬计，苏式羟基安非他酮或其盐以苏式羟基安非他酮计，二者的质量比为1：1、1：1.25、1：1.5、1：1.75、1：2、1：2.25、1：2.5、1：2.75、1：3、1：3.25、1：3.27、1：3.5、1：3.75、1：3.93、1：4、1：4.25、1：4.5、1：4.75、1:4.88、1：4.91、1：5、1：5.25、1：5.5、1：5.75、1：5.89、1：6、1：6.25、1：6.5、1：6.75、1：7、1：7.25、1：7.5、1：7.75、1：8、1：8.25、1：8.5、1：8.75、1：9、1：9.25、1：9.5、1：9.75、1：10。

23、作为本发明的一种优选技术方案，前述氘代右美沙芬的盐和安非他酮的盐二者的质量比为10-27：50，优选质量比为10-18：50，更优选具体质量比为10：50、12：50、15：50、18：50、27：50。

24、在本发明的一种实施方案中，所述药物组合物含有10mg至500mg、20mg至200mg、25mg至100mg、30mg至80mg的氘代右美沙芬；并按照质量比为1：1、1：1.25、1：1.5、1：1.75、1：2、1：2.25、1：2.5、1：2.75、1：3、1：3.25、1：3.27、1：3.5、1：3.75、1：3.93、1：4、1：4.25、1：4.5、1：4.75、1:4.88、1：4.91、1：5、1：5.25、1：5.5、1：5.75、1：5.89、1：6、1：6.25、1：6.5、1：6.75、1：7、1：7.25、1：7.5、1：7.75、1：8、1：8.25、1：8.5、1：8.75、1：9、1：9.25、1：9.5、1：9.75、1：10分别与安非他酮、s-安非他酮、r-安非他酮、羟基安非他酮、赤式羟基安非他酮、苏式羟基安非他酮中的一种组合。

25、例如：所述药物组合物含有30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80mg的氘代右美沙芬；并按照质量比为1：1、1：1.25、1：1.5、1：1.75、1：2、1：2.25、1：2.5、1：2.75、1：3、1：3.25、1：3.27、1：3.5、1：3.75、1：3.93、1：4、1：4.25、1：4.5、1：4.75、1:4.88、1：4.91、1：5、1：5.25、1：5.5、1：5.75、1：5.89、1：6、1：6.25、1：6.5、1：6.75、1：7、1：7.25、1：7.5、1：7.75、1：8、1：8.25、1：8.5、1：8.75、1：9、1：9.25、1：9.5、1：9.75、1：10分别与安非他酮、s-安非他酮、r-安非他酮、羟基安非他酮、赤式羟基安非他酮、苏式羟基安非他酮中的一种组合。

26、在本发明的一种实施方案中，所述药物组合物含有10mg至500mg、20mg至200mg、25mg至100mg、30mg至80mg的氘代右美沙芬的盐。具体地，例如：所述药物组合物含有30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80mg的氘代右美沙芬的盐。

27、在本发明的一种实施方案中，所述药物组合物含有10mg至500mg、50mg至300mg、100mg至200mg的安非他酮的盐。具体地，例如：所述药物组合物含有100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180mg、181、182、183、18、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200的安非他酮的盐。

28、作为本发明的一种优选技术方案，所述药物组合物中：氘代右美沙芬结构如式ⅰ所示：

29、作为本发明的一种优选技术方案，氘代右美沙芬的盐优选为和安非他酮的盐优选为

30、部分所述化合物的结构、英文名，cas号如下：

31、安非他酮bupropion，34911-55-2

32、s-安非他酮(s)-bupropion，324548-43-8

33、r-安非他酮(r)-bupropion，437723-96-1

34、羟基安非他酮hydroxybupropion，92264-81-8

35、赤式羟基安非他酮erythrohydroxybupropion，99102-04-2

36、苏式羟基安非他酮threohydroxybupropion，92264-82-9

37、如本发明药物组合物中活性化合物还包括其任何盐、溶剂化物或水合物。

38、本发明化合物的盐是由酸与所述化合物的碱性基团(诸如氨基官能团)或由碱与所述化合物的酸性基团(诸如羧基官能团)形成。根据另一个实施例，所述化合物是药学上可接受的酸加成盐。通常选择各种药学上可接受的盐。

39、如本发明所用的术语“药学上可接受”是指组分在合理医学判断的范围内适合用于与人类和其它哺乳动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的益处/风险比相称。

40、常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸，诸如氢硫酸(hydrogenbisulfide)、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸；以及有机酸，诸如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、重酒石酸(bitartaricacid)、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸(besylicacid)、富马酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸；以及相关的无机酸和有机酸。

41、因此，所述医药学上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐(monohydrogenphosphate)、磷酸二氢盐(dihydrogenphosphate)、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐(decanoate)、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐(caprate)、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β基羟基丁酸盐、羟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐和其它盐。

42、在一个实施例中，药学上可接受的酸加成盐包括与诸如盐酸安非他酮和氢溴酸氘代右美沙芬等无机酸形成的盐。

43、如本发明所用的术语“水合物”意指更包括化学计算量或非化学计算量的通过非共价分子间力结合的水的化合物。

44、如本发明所用的术语“溶剂化物”意指更包括化学计算量或非化学计算量的通过非共价分子间力结合的溶剂(诸如水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、2-丙醇等)的化合物。

45、“化合是指氘。

46、本发明的药物组合物包括适合经口、直肠、经鼻、局部(包括经颊和舌下)、阴道或非经肠(包括皮下、肌肉内、静脉内和皮内)投药的药物组合物。

47、所述制备方法包括使待投与的分子与诸如载剂等构成一种或一种以上辅助成分的成分结合的步骤。一般来说，通过使活性成分与液体载剂、脂质体或细粉状固体载剂或两者均匀地密切结合，接着必要时使产物成形来制备所述组合物。

48、在某些实施例中，经口投与所述化合物。适合经口投药的本发明组合物可以如下形式提供：各含预定量的活性成分的独立单元(诸如胶囊、扁囊剂或片剂)；粉剂或颗粒剂；水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；水包油型液体乳液；油包水型液体乳液；填充于脂质体中；或大丸剂(bolus)等。软明胶胶囊可适用于含有所述悬浮液，这可有利地增加化合物的吸收速率。

49、在口服片剂的情况下，常用载剂包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入诸如硬脂酸镁等润滑剂。对于以胶囊形式经口投药，适用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当经口投与水性悬浮液时，使活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。必要时，可加入某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。

50、适合非经肠投药的组合物包括可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使调配物变得与预定接受者的血液等渗的溶质的水性和非水性无菌注射溶液；和可包括悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。调配物可在例如密封安瓿和小瓶等单位剂量或多剂量容器中提供，且可以仅需在使用前即刻加入例如注射用水等无菌液体载剂的冷冻干燥(冻干)状态贮存。临时注射溶液和悬浮液可由无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。

51、所述注射溶液可呈例如无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。

52、另外，本发明的药物组合物可用鼻气雾剂或吸入剂投与。

53、本发明的术语包括：

54、ad阿尔茨海默

55、dedm d6-氘代右美沙芬

56、

57、dedx      去甲氘右美沙芬

58、dm        右美沙芬

59、dx        去甲右美沙芬

60、bup       安非他酮

61、

62、hbup      羟基安非他酮

63、ehbup     赤型二氢安非他酮

64、thbup     外消旋二氢安非他酮

65、da        多巴胺

66、ne        去甲肾上腺素

67、nachr     烟碱型乙酰胆碱受体

68、nmdar     n-甲基-d-天门冬氨酸受体

69、5-ht      5-羟色胺

70、sigma-1r  西格玛-1受体

71、net       去甲肾上腺素转运体

72、sert      5-羟色胺转运体

73、ic50       半数抑制浓度

74、ki        抑制常数

75、tst       悬尾实验

76、fst       强迫游泳实验

77、h         小时

78、s         秒

79、μm        微摩尔

80、nm        纳摩尔

81、kg        千克

82、mg        毫克

83、min       分钟

84、ml        毫升

85、mean      平均数

86、sem       标准误

87、其中，da、ne、5-ht、nmda受体、sigma-1受体、nach受体等靶点，这些作用靶点与ad激越的发病机制均具有相关性。

88、本发明相对于现有技术的有益效果包括：

89、(1)本发明的药物组合物的联合用途相对于现有技术有更为优异的代谢效果，保证用药适宜的药物浓度和效果；

90、(2)本发明的药物组合物的联合用途具有优异的协同增效效果，优选氘代右美沙芬与安非他酮质量比1:1-10；进一步优选氘代右美沙芬与安非他酮质量比1:1-8；特别优选氘代右美沙芬与安非他酮质量比1:1-6。

91、(3)本发明的药物组合物的联合用途的效果优于非氘代右美沙芬和安非他酮组合的效果。