EZH2特异性抑制剂在治疗哮喘的用途

本发明涉及通过ezh2特异性抑制剂来治疗哮喘和包含ezh2特异性抑制剂的药物组合物。具体来讲，本发明涉及通过gsk343治疗哮喘和包含gsk343的药物组合物。

背景技术：

1、哮喘是儿童中最常见的慢性肺部炎症疾病之一。哮喘的发展涉及许多类型的免疫细胞，如t细胞、b细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞1。t helper2(th2)细胞因子的产生在哮喘的发病机制中起主要作用。th2淋巴细胞还通过刺激体液免疫反应增加ige的合成2。不变的自然杀伤性t(inkt)细胞的特点是表达由小鼠的vα14/jα18或人类的vα24/jα18组成的不变的t细胞受体(tcr)α链，识别糖脂抗原，释放出大量的1型和2型细胞因子。inkt细胞推动了小鼠哮喘样肺部病理的发展3，并且在哮喘患者中发现过敏原挑战后inkt细胞的增加4，表明inkt细胞在哮喘中起着重要作用。虽然inkt细胞在哮喘中的作用已经研究了很多年，但inkt细胞如何调节这种疾病的发病机制还没有得到明确的阐明。

2、原粒蛋白(pgrn)，也被称为粒蛋白-表皮素前体，首先被认为是伤口愈合的生长因子。随后，pgrn被发现在其他细胞类型中表达，包括巨噬细胞、神经元和软骨细胞5。在类风湿性关节炎(ra)中，pgrn通过与肿瘤坏死因子(tnf)受体结合发挥抗炎作用，从而拮抗tnf-α信号传导6,7。此外，哮喘患者的血清pgrn水平低于健康对照组8。此外，巨噬细胞衍生的pgrn诱导小鼠nkt细胞产生th2细胞因子，这在过敏性气道炎症发展过程中至关重要9。然而，pgrn如何调控inkt细胞及其th2细胞因子的产生仍然未知。

3、ezh2(enhancer of zeste homolog 2)属于多瘤抑制复合体2(prc2)蛋白家族，它能使活塞-h3的赖氨酸27发生甲基化(h3k27me3)10，它还能修饰非组蛋白，如vav1和talin，这对肌动蛋白聚合和细胞迁移很重要11,12。以前的研究表明，ezh2抑制inkt细胞诱导th2细胞因子，驱动小鼠哮喘样肺部病变，这是通过inkt细胞中原白血病锌指(plzf)的甲基化依赖性泛素化而发生的13。

4、在本发明中，我们利用pgrn基因敲除(ko)小鼠研究了pgrn在inkt细胞中调节th2反应的分子机制。在这些小鼠中，我们发现尽管inkt细胞的比例增加，但inkt细胞的数量和il-4的产生却减少了。有趣的是，ezh2的表达增加并导致plzf的下调。此外，ezh2抑制剂gsk343的表达可以挽救nkt2细胞分化、il-4产生和plzf表达的缺陷。所有这些研究都阐明了一个新的途径，即pgrn通过上调ezh2的表达来调控nkt2细胞。这项研究还确定了哮喘治疗中一个潜在的新的药物作用靶点。

技术实现思路

1、第一方面，本发明提供了一种ezh2特异性抑制剂，优选gsk343，在制备治疗哮喘的药物中的用途。

2、第二方面，本发明了一种用于治疗哮喘的药物组合物，包括ezh2特异性抑制剂，优选gsk343，和药学上可接受的载体。

1.ezh2特异性抑制剂用于在制备治疗哮喘的药物中的用途。

2.根据权利要求1中的用途，其中ezh2特异性抑制剂是gsk343。

3.治疗哮喘的药物组合物，包括ezh2特异性抑制剂和药学上可接受的载体。

4.根据权利要求3的药物组合物，其中ezh2特异性抑制剂是gsk343。