本发明涉及含有机有效成分的医药配制品，尤其涉及一种兽用复方泰地罗新注射液及其制备方法。
背景技术：
1、泰地罗新是新一代16元环大环内酯类半合成抗菌药物，为泰乐菌素的衍生物，在大环内酯环c5上存在一个碳霉胺糖基，c20及c23上各存在一个哌啶基，是世界上首个存在3种氨基基团的大环内酯类药物，具有亲水亲油平衡特性，并更容易结合细菌核糖体蛋白，起到快速有效的抑菌、杀菌作用。泰地罗新作为泰乐菌素的衍生物，具有较强的抑制革兰氏阳性菌及某些革兰氏阴性菌的作用，对一些革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均具有抗菌活性，对引起猪、牛呼吸系统疾病的病原菌如胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、支气管败血波氏杆菌、副猪嗜血杆菌、溶血性曼海姆菌、睡眠嗜组织菌等尤其敏感。该药物的主要作用机制为能够结合核蛋白体50s亚基，从而使核蛋白肽链的延长及合成受到抑制、阻止，进一步妨碍了细菌蛋白质的合成。但因为泰地罗新结构上3个特殊的氨基基团为碱性，因此在酸性环境中会降低药物的体外抑菌活性，碱性条件下抑菌活性较高。
2、大观霉素，又名壮观霉素或奇放线菌素，是从大观链霉菌中提取得到的一种碱性水溶性抗生素。大观霉素属于氨基糖苷类抗生素，但最初将其划分为氨基环醇类抗生素由氨基环醇和氨基糖缩合形成氨基糖苷结构是氨基糖苷类抗生素的化学结构特点，但大观霉素并没有形成氨基糖苷键，而是由氨基环醇和非氨基糖连接而成，因此，从狭义上说，大观霉素不属于氨基糖苷类抗生素。盐酸大观霉素对革兰氏阴性菌感染的效果特别明显，对于革兰氏阳性菌效果不明显，此外，对于火鸡支原体、肺炎支原体及败血支原体的治疗效果明显。
3、申请号为202010463185.5的发明专利公开了一种长效复方泰地罗新注射液及其制备方法，长效复方泰地罗新注射液，包括泰地罗新、氟尼辛葡甲胺包合物、青藤碱、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆和溶媒；其中，氟尼辛葡甲胺和青藤碱以包合物的形式加入。所述溶媒为丙二醇或丙二醇与以下溶剂中的一种或几种的混合液：乙醇、聚乙二醇和甘油缩甲醛。该发明提供的长效复方泰地罗新注射液主要成分为泰地罗新、氟尼辛葡甲胺和青藤碱，为兽医临床提供一种动物专用的既可治疗敏感菌引起的呼吸系统感染性疾病，又可辅助治疗减轻患病动物应激的长效复方注射液，联合用药能够明显改善临床症状，并可以增强抗菌药物活性。同时，将氟尼辛葡甲胺和青藤碱以环糊精包合物的形式加入，增加注射液的抗菌活性，加入的高分子化合物聚乙烯比咯烷酮k30和泊洛沙姆407可提高注射液中的药物稳定持久。该发明提供的长效复方泰地罗新注射液具有给药量和给药次数少，制备工艺简单的优点，但是该长效复方泰地罗新注射液存在通过易因酸性环境导致泰地罗新抑菌活性降低，效果不稳定的问题。
技术实现思路
1、有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是提供一种药物稳定性好，对动物呼吸系统感染性疾病治疗效果好的兽用复方泰地罗新注射液。
2、为实现上述目的，本发明提供了一种兽用复方泰地罗新注射液，其特征在于，包括以下质量百分比组分：8％～60％泰地罗新、2～20％大观霉素、2～20％磺胺间甲氧嘧啶钠、2～20％甲氧苄啶、2～20％绿原酸、1～9％ph调节剂、20～50％有机混合溶剂、余量为注射用水。
3、优选的，所述泰地罗新为泰地罗新包合物，其制备方法如下：
4、步骤1、将大豆磷脂、胆固醇、十八胺加入二氯甲烷中超声处理，然后，接着在32～40℃真空状态旋蒸至形成干燥的膜，再减压蒸发，得到磷脂膜；
5、步骤2、将磷脂膜、二棕榈酰磷脂酰胆碱、共轭亚油酸乙酯、正己烷、磷脂酶a1，在45～60℃搅拌1～4天，再减压蒸馏，得到初改性磷脂；再在初改性磷脂中加入丙酮，搅拌，超声，离心，重复2～4次，收集固体，干燥，得到改性磷脂；
6、步骤3、将羟丙基-β-环糊精、d-甘露糖、泰地罗新加入到水中，搅拌，再加入到步骤2制备的改性磷脂中，在50～65℃搅拌，然后超声，先在-50～-20℃冷冻，再在3～8℃融化，反复冷冻和融化，过滤，冷冻干燥，得到泰地罗新包合物。
7、进一步优选的，所述泰地罗新为泰地罗新包合物，其制备方法如下：
8、步骤1、将25～55重量份大豆磷脂、5～20重量份胆固醇、0.5～12.5重量份十八胺加入200～400重量份二氯甲烷中超声处理2～8分钟，然后以300～500转/分钟搅拌10～30分钟，接着在32～40℃真空状态旋蒸至形成干燥的膜，再在30～40℃减压蒸发30～90分钟，得到磷脂膜；
9、步骤2、将8.5～35重量份磷脂膜、18～70重量份二棕榈酰磷脂酰胆碱、30～60重量份共轭亚油酸乙酯、250～1600重量份正己烷、0.3～2.64重量份磷脂酶a1，在45～60℃、以300～500转/分钟搅拌1～4天，再在30～40℃减压蒸馏2～5小时，得到初改性磷脂；再在初改性磷脂中加入250～830重量份丙酮，以300～500转/分钟搅拌1～3小时，再超声25～45分钟，5000～8000转/分钟离心10～30分钟，重复2～4次，收集固体，在60～80℃真空干燥8～12小时，得到改性磷脂；
10、步骤3、将3.5～19重量份羟丙基-β-环糊精、0.8～9.5重量份d-甘露糖、6～30重量份泰地罗新加入到1000～3000重量份水中，以300～500转/分钟搅拌15～45分钟，再加入到30～60重量份步骤2制备的改性磷脂中，在50～65℃、以300～500转/分钟搅拌45～90分钟，然后超声4～10分钟，先在-50～-20℃冷冻30～72小时，再在3～8℃融化，反复冷冻和融化2～4次，过滤，冷冻干燥18～28小时，得到泰地罗新包合物。
11、优选的，所述超声功率均为45～55w。
12、优选的，所述ph调节剂为有机酸和无机酸中的任一种。
13、进一步优选的，所述ph调节剂为乳酸和盐酸中的任一种。
14、优选的，所述有机混合溶剂为注射级乙醇、注射级丙三醇、注射级丙二醇、注射级聚乙二醇400中的一种或多种溶剂。
15、进一步优选的，所述有机混合溶剂避免单用注射级丙二醇，单用注射级丙二醇皮下或肌肉注射时有局部刺激性。
16、本发明的兽用复方泰地罗新注射液的制备方法如下：
17、步骤1、将泰地罗新、大观霉素、磺胺间甲氧嘧啶钠、甲氧苄啶、绿原酸、与有机混合溶剂混合，即得第一混合物；
18、步骤2、取ph调节剂加入注射用水中混合均匀，即得第二混合物；
19、步骤3、将步骤1的第一混合物中加入步骤2制备的第二混合物，使ph值在4～7范围内；
20、步骤4、在步骤3中加入注射用水，过滤；
21、步骤5、无菌车间灌装。
22、优选的，上述过滤采用的滤膜孔径均为0.22～0.45微米。
23、优选的，所述的复方泰地罗新注射液为无菌灌装。
24、优选的，所述复方泰地罗新注射液ph为4～7。
25、本发明通过对泰地罗新进行包封制备泰地罗新包合物，再加入大观霉素、磺胺间甲氧嘧啶钠、甲氧苄啶、绿原酸，与有机混合溶剂混合溶解，调节ph，加入注射用水，过滤，罐装得到复方泰地罗新注射液，制备得到的复方泰地罗新注射液具有药物稳定性好，对动物呼吸系统感染性疾病治疗效果好的优点。
26、利用二棕榈酰磷脂酰胆碱、共轭亚油酸乙酯在酶催化作用下对磷脂膜改性，得到改性磷脂，利用改性磷脂与羟丙基-β-环糊精、d-甘露糖的反应将泰地罗新进行包封得到泰地罗新包合物，提高了泰地罗新的稳定性和抗菌活性；在泰地罗新的包封过程中，经二棕榈酰磷脂酰胆碱、共轭亚油酸乙酯改性后的磷脂膜，包封过程中，二棕榈酰磷脂酰胆碱作用于d-甘露糖，不仅提高了泰地罗新包合物和复方泰地罗新注射液的稳定性，还提高了复方泰地罗新注射液对呼吸系统感染性疾病的治疗效果；共轭亚油酸乙酯具有亲脂性，易于被人体吸收，还具有抗氧化、降血糖血脂、促进动物生长发育的作用，经共轭亚油酸乙酯改性的磷脂膜与羟丙基-β-环糊精、d-甘露糖的反应对泰地罗新进行包封，促进了动物生长发育，增强了泰地罗新药物靶向性缓释过程中对动物体的作用效果，同时共轭亚油酸乙酯与羟丙基-β-环糊精相互作用，提高了复方泰地罗新注射液的稳定性，同时羟丙基-β-环糊精的包封作用也减少了泰地罗新在酸性条件下因氨基基团质子化导致抑菌活性降低的问题，提高了复方泰地罗新注射液的疗效；在制备复方泰地罗新注射液的制备过程中，有机混合溶剂中加入了聚乙二醇，聚乙二醇亲水性好，可以有效增加复方泰地罗新注射液的稳定性。
27、由于采用了以上技术方法，与现有技术相比，本发明具有以下优点：1)经二棕榈酰磷脂酰胆碱、共轭亚油酸乙酯改性后的磷脂膜，因二棕榈酰磷脂酰胆碱的加入提高了复方泰地罗新注射液的稳定性和动物对呼吸系统感染性疾病的治疗效果；因共轭亚油酸乙酯的加入促进了动物生长发育，进一步增强了泰地罗新药物靶向性缓释过程中对动物体的作用效果；2)共轭亚油酸乙酯与羟丙基-β-环糊精相互作用，提高了复方泰地罗新注射液的稳定性，同时，羟丙基-β-环糊精的包封作用提高了复方泰地罗新注射液的疗效。