一种可载药栓塞微球及其制备方法与流程

本发明属于医疗器械，进一步属于医用生物高分子材料，具体涉及一种可载药栓塞微球及其制备方法。

背景技术：

1、介入治疗是介于外科治疗和内科治疗之间的新兴治疗方法，在不开刀暴露病灶的情况下，在血管、皮肤上做直径几毫米的微小通道，或经人体原有的管道，在影像设备(例如：血管造影机、透视机、ct、mr、b超等)的引导下对病灶局部进行治疗的创伤最小的治疗方法，具有创伤小、简便、安全、有效、并发症少和明显缩短住院时间的优点。

2、中国每年肝癌发病人数超过40万，占全球的53％，超过70％的患者确诊时已是中晚期，介入治疗成为了不能手术切除肝癌的最重要的治疗手段，经导管动脉化疗栓塞术(tace)是目前使用最频繁、最成熟的介入技术，这种治疗的特点之一是灌注药物浓度高，如肝癌肝动脉灌注比静脉给药的药物浓度要高出100-400倍，高浓度化疗可以起到大量杀灭肿瘤细胞的作用，又能减轻全身不良反应，所以成为抗癌治疗的重要方法之一；其二是血管栓塞作用，肿瘤血管堵塞后，肿瘤组织因缺血而变性、坏死。在该治疗肿瘤细胞的介入治疗中，栓塞材料发挥着重要的作用。

3、第一代固体栓塞产品为形状不规则的明胶海绵和聚乙烯醇(pva)颗粒，但由于其形状不规则，临床使用存在容易聚集，推注困难，对血管的栓塞不够彻底等缺点；第二代为形状规则的球形空白微球，如聚乙烯醇微球、海藻酸钠微球等，临床使用推注容易，栓塞效果好于第一代的产品；第三代栓塞材料为可载药栓塞微球，除了具有二代产品的形状规则、粒径均匀的特点外，此类微球还具有良好的弹性，可通过更细的导管进行推注。并且，针对大部分的一线抗癌药物都是带有正电荷的药物，现有的可载药微球会通过加入阴离子官能团修饰微球的化学结构，从而实现通过电荷作用负载抗癌药物和栓塞后药物释放的目的。目前市场上最主要的几种药物洗脱微球callispheres、hepasphere和dc bead，每1毫升微球能负载的表柔比星的最高载药量在25～40mg之间。不过，此类微球均不可降解，其临床的劣势非常明显：1)微球栓塞的过程容易导致误栓的情况发生，既栓塞微球返流到其他血管，对正常器官组织造成永久的伤害；2)对目标血管实现永久栓塞后，容易导致血管的坏死以及新生侧枝毛细血管的生成，从而不能再次通过该血管进行后续的介入治疗；3)不可降解材料会产生长期的异物反应。

4、目前已有的专利发明中，也有提出制备可降解的栓塞微球，主要包括使用天然高分子合成的明胶微球如公开专利cn115245591a、透明质酸微球如公开专利cn115414522a，不过由于天然高分子材料的力学性能较差，使用过程容易发生变形破裂，并且天然高分子的降解速率较难控制。

技术实现思路

1、本发明针对现有技术不足，本发明提供了一种载药效率高并且具有理想的药物缓释性能的可降解水凝胶栓塞微球，所述微球具有优异的力学性能和良好的生物相容性。本发明具体技术方案如下：

2、本发明提供一种可载药栓塞微球，所述可载药栓塞微球以明胶、聚乙二醇衍生物和可载药功能单体作为水相材料与含乳化剂的油相制成微乳后，经醛类交联剂和光引发剂交联而成；所述明胶为选自胶冻强度范围在100-300g bloom的a型或b型明胶；所述聚乙二醇衍生物为聚(乙二醇)二丙烯酸酯pegda或聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯；所述聚乙二醇衍生物的分子量在200～1000000da之间；所述可载药栓塞微球为球形，粒径范围为100～1000μm，优选的，所述可载药栓塞微球可筛分为例如100～300μm，300～500μm或500～700μm不同粒径范围进行分别保存，进一步优选直径范围100-300μm。

3、优选的，所述明胶、聚乙二醇衍生物和可载药功能单体的质量比为1：(0.1～10)：(0.1～1)。

4、优选的，所述醛类交联剂选自甲醛、戊二醛、醛基化硫酸葡聚糖中的一种或几种；其中，所述醛类交联剂优选为戊二醛和醛基化硫酸葡聚糖两种混合作为混合交联剂；相比于单戊二醛成分的醛类交联剂，增加醛基化硫酸葡聚糖混合后作为醛类交联剂能够进一步提高所述可载药栓塞微球的缓释效果；进一步优选的，所述混合交联剂中，戊二醛和醛基化硫酸葡聚糖的质量比为5:2。

5、优选的，所述可载药功能单体为2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸(amps)或甲基丙烯磺酸，更优选amps。

6、优选的，所述光引发剂为光引发剂2959。

7、优选的，油相中的乳化剂浓度为0.1％～5％，更优选为0.5％～2％。

8、优选的，水相与油相的体积比为1：10～1：20，更优选为1：10～1：12。

9、优选的，所述乳化剂选自司盘，吐温中的一种或多种；所述油相选自大豆油、芝麻油、液态石蜡，硅油，或者与水不互溶的有机溶剂中的一种或者多种。

10、本发明所述的可载药栓塞微球，具体可采用如下方法制备：

11、步骤s1，将明胶、聚乙二醇衍生物和可载药功能单体溶于水中置于50-90℃水浴中搅拌30分钟制得水相溶液；

12、步骤s2，将步骤s1制备的水相溶液加到50～70℃含乳化剂的油相中，搅拌后，将温度降到2～8℃，持续搅拌；

13、步骤s3，向步骤s2得到的微球加入醛类交联剂和光引发剂，施加紫外线照射，于2-8℃下继续反应一段时间；

14、步骤s4，将步骤s3得到的微球用洗涤液进行洗涤，除去油相，得到明胶-聚乙二醇复合微球。

15、上述方法制得的可载药栓塞微球还可以进一步冷冻干燥保存，或者在生理盐水或缓冲液中保存。

16、本发明还公开了上述可载药栓塞微球在制备抗肿瘤制剂中的应用，具体的，将所述可载药栓塞微球与带正电荷的抗肿瘤药物溶液进行混合，通过电离作用吸附药物。优选的，所述带正电荷药物选自伊利替康、表柔比星、柔红霉素中的一种或几种。

17、有益效果：

18、首先，为了实现可载药栓塞微球的可降解本发明采用天然高分子材料明胶作为可降解的主要制备原料，但是与此同时，如背景技术中提及的现有技术，由于天然高分子明胶的力学性能较差，受到挤压时容易发生变形破裂，为了克服天然高分子明胶的局限性，本技术采用聚乙二醇衍生物复合明胶制备微球以提高微球的压缩模量；需要说明的是，虽然单一成分的明胶微球的压缩模量在一定的明胶浓度范围内可以通过提高配置浓度来提高，但是其浓度一般不能超过40％，明胶浓度过高一方面会导致水溶液粘度过高造成乳化过程易于团聚、微球粒径难以控制造成粒径过大的问题，另一方面如果容易造成乳化过程中易包裹空气，制备的微球中会形成中空多孔结构反而降低了微球的压缩模量；因此，本技术采用聚乙二醇衍生物复合明胶制备微球以提高微球的力学性能；因此，本发明所述微球力学性能可控，可满足各种规格导管注射的要求。本发明所述的微球具有优异的力学性能，弹性模量为50～1000kpa。

19、其次，本发明所述微球内部具有来自明胶的和可载药单体的带负电荷的结构，使用醛基化硫酸葡聚糖作为交联剂时，交联剂本身也携带具有负电的硫酸根基团，对带有较高正电荷基团的药物例如柔红霉素具有极强的亲和力，载药量高；且采用的可载药单体具有负电基团磺酸根，可以更好的调控吸附量，通过调节可载药单体的投料比，控制最终微球的负电荷密度，从而保持与商用微球相同的药物吸附水平；

20、再次，本发明制备的复合可载药栓塞微球用于药物的缓释，相比于现有技术中的传统可载药栓塞微球dc/lc bead，其优势在于：本发明提供的可载药栓塞微球具有不同的负电基团且对药物的吸附能力不同，在植入人体后，可实现药物的缓慢稳定的释放，避免了药物的突释或释放过慢，提升了药物的治疗效果和减低药物导致的系统毒性。具体来说，本发明提供的可载药栓塞微球的带电基团具备种类、以及分布的多样性；由于明胶的氨基酸的羧基、葡聚糖的磺酸根以及可载药单体的磺酸根具有不同的静电作用力，所处的化学环境也不一样，空间位阻多元化，所以对药物有不同的吸附常数和解吸附常数，最终导致药物的吸附和释放行为不一样。传统可载药栓塞微球dc/lc bead，是通过高电荷密度和吸附强度的磺酸根吸附药物，导致药物大部分无法释放出来；而本发明则可以更大程度的释放吸附的药物。

21、此外，本发明制备的复合可载药栓塞微球生物相容性良好且可体内降解，被人体完全降解吸收代谢；降解速度可以通过不同的明胶-聚乙二醇的配比来实现，可将降解时间控制在1～90天的时间范围内；从而保证使用微球栓塞后的一段可控的时间内使血管复通除了能够降低误栓带来的风险外，还能减少侧枝新生毛细血管的生成和主要血管的保留，方便后续再次进行治疗。

22、最后，本发明所述微球的制备工艺简单，相比于传统的pva微球的制备工艺所涉及的高温反应以及有毒试剂和溶剂的使用，本制备工艺更安全易控，成本更低。