一种稳定的双黄连口服液的制备工艺

本发明属于中药制剂，具体涉及一种稳定的双黄连口服液的制备工艺。

背景技术：

1、双黄连口服液是由黄芩、金银花、连翘制备而成，具有疏风解表，清热解毒的功效，主要用于外感风热所致的感冒，症见发热、咳嗽、咽痛。目前，双黄连口服液大多采用下述方法制备生产：首先将黄芩水煮后，酸沉、醇沉、提纯得到黄芩提取物；再将金银花、连翘水煮后，浓缩、醇沉、滤过得到金银花、连翘提取物；之后将上述提取物混合，加水适量，调整ph值，冷藏(4～8℃)72小时，滤过，加入矫味剂，再静置12小时滤过制成口服液。现有制备工艺存在以下问题：生产周期长、生产效率低，口服液中杂质含量较高，在储存期间极易发生ph值变化、产生异物、变色等变质现象，导致口服液中有效成分质量不稳定，直接影响产品质量。因此如何克服现有技术的不足是目前中药制剂技术领域亟需解决的问题。

技术实现思路

1、本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种具有创新价值、实用价值的稳定的双黄连口服液的制备工艺。本发明采用吸附澄清法对口服液进行纯化精制，能有效减少成分的损失，提高除去杂质的效率，同时其操作简单，成本低，安全无毒。

2、为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

3、一种稳定的双黄连口服液的制备工艺，包括如下步骤：

4、步骤(1)，向金银花、连翘提取物中加入黄芩提取物，并加入水并搅拌均匀至相对密度为1.10-1.15，调节ph值至6.5-7.5，得到浓缩液；

5、步骤(2)，向步骤(1)获得的浓缩液中加入质量为浓缩液质量60-70％的蔗糖，并搅拌使溶解，再加入质量为浓缩液质量0.38-0.47％的香精、质量为浓缩液质量0.38-0.47％的苯甲酸钠，搅拌均匀后，调节ph值至6.5-7.5，加水搅拌至混合均匀，得到药液；

6、步骤(1)和步骤(2)加入的水的总质量为浓缩液质量27％-33％；

7、步骤(3)，将步骤(2)得到的药液在80℃下保温，然后加入质量浓度为1％的ztc1+1澄清剂b组份，搅拌至混合均匀后，80℃下恒温静置2-2.5h；

8、其中，质量浓度为1％的ztc1+1澄清剂b组份的体积用量为药液体积的4.5-5.5％；

9、步骤(4)，待步骤(3)静置完成后，再加入质量浓度为1％的ztc1+1澄清剂a组份，搅拌至混合均匀后，室温静置2-2.5h；

10、其中，质量浓度为1％的ztc1+1澄清剂a组份的体积用量为药液体积的2.0-3.0％；

11、步骤(5)，待步骤(4)静置完成后，加入质量为药液质量0.05％的活性炭粉末，搅拌至均匀后，室温静置3-3.5h；

12、步骤(6)，过滤，滤液灌装后灭菌，得到稳定的双黄连口服液成品。

13、进一步，优选的是，步骤(1)中，采用质量浓度为40％的氢氧化钠溶液调节ph值至7.0；制备黄芩提取物时，提取率为6.5-8.5％；向金银花、连翘提取物中加入黄芩提取物，并加入水并搅拌均匀至相对密度为1.13。

14、进一步，优选的是，步骤(2)中，蔗糖的加入质量为浓缩液质量65％；香精的加入质量为浓缩液质量0.43％；苯甲酸钠的加入质量为浓缩液质量0.43％。

15、进一步，优选的是，步骤(2)中，采用质量浓度为5％的氢氧化钠溶液调节ph值至7.0。

16、进一步，优选的是，步骤(1)和步骤(2)加入的水的总质量为浓缩液质量30％；制备黄芩提取物时，提取率为7.5％。

17、进一步，优选的是，步骤(3)中，搅拌均匀后，80℃下恒温静置2h；步骤(5)中，加入活性炭搅拌20-40min后，室温静置3h。

18、进一步，优选的是，步骤(3)中，80℃下恒温静置时，每30分钟搅拌一次。

19、进一步，优选的是，步骤(3)中，质量浓度为1％的ztc1+1澄清剂b组份的体积用量为药液体积的5％；步骤(4)中，质量浓度为1％的ztc1+1澄清剂a组份的体积用量为药液体积的2.5％。

20、进一步，优选的是，步骤(6)中，灭菌方法具体是采用120℃蒸汽灭菌60min。

21、本发明同时提供上述稳定的双黄连口服液的制备工艺制得的双黄连口服液。

22、本发明中，采用的原料按照质量百分数计为：金银花22％～27％、黄芩22％～27％、连翘46％～56％，总计100％；本发明中金银花、连翘提取物、黄芩提取物均按照现有方法制备，本发明对此不作改进。

23、本发明中，质量浓度为1％的ztc1+1澄清剂b组份中，1％指澄清剂的质量浓度百分比，1g澄清剂溶解在100ml水中。

24、本发明中，对于活性炭粉末的粒径不做限制，例如，可采用150-200目的活性炭，但不限于此。

25、本发明对于过滤方式不做具体限定，例如离心过滤、滤布抽滤等均可。

26、本发明中，香精采用的是现有国家标准允许加入的香精即可，本发明对此不做限制，例如桔子香精。

27、优选，加入活性炭搅拌30min后，室温静置3h。

28、本发明步骤(3)中，80℃下恒温静置时，每30分钟搅拌一次，每次对于搅拌时间不做限定，只要搅拌混合均匀即可。

29、本发明新工艺相比原有技术的优势如下：

30、1.原有技术中提取物混合，加水适量，调整ph值，冷藏(4～8℃)72小时。耗时较长，同时，除杂效果不够理想，需过滤除杂后，再加入矫味剂等。而新工艺在加入矫味剂之前，不需冷藏、过滤，操作简单，成本低，能有效减少成分的损失。

31、2.原有技术中加入矫味剂后，再次静置12小时，过滤。静置过程中极易发生ph值变化、杂质沉淀析出等现象，对有效成分造成损失。新工艺则只需进行一次过滤即可有效除去大颗粒杂质，同时，减少有效成分的损失。

32、3.新工艺整个除杂过程仅7小时，操作简单，成本低，而原有技术则需要84小时，大大提高了生产效率。同时，新工艺中仅采用一次过滤，有效减小有效成分的损失。

33、4.新工艺中采用1％ztc1+1澄清剂和活性炭联合使用，即提高了除杂效果，又减少了澄清剂用量，具有创新性。

34、5.原有技术生产的成品中杂质含量较高，在储存期间极易发生ph值变化、产生异物、变色等变质现象，导致口服液中有效成分质量不稳定，直接影响产品质量。新工艺在25±2℃条件下，考察360天，样品各项指标均符合药典要求，各有效成分含量均稳定，说明使用新工艺的双黄连口服液具有很好的稳定性，可实现规模化生产。

35、本发明与现有技术相比，其有益效果为：

36、本发明的澄清剂配比能保证有效成分的含量，充分发挥药效，治疗效果极好。本发明采取吸附澄清法进行纯化，优化双黄连口服液的纯化工艺，缩短生产周期，降低了粗大颗粒杂质对药物成分的影响，保证口服液中有效成分的稳定性。

37、本发明还提供了上述制备工艺所得到的双黄连口服液，所述的口服液中黄芩苷、绿原酸、连翘苷的含量较其他制备工艺制备的口服液高，且转移率高，有效成分质量稳定；同时，口服液的ph值，密度均比其他制备工艺稳定，数据结果如下：

38、上述制备工艺制备双黄连口服液为口服液1。口服液2的制备方法与口服液1的区别在于不使用质量浓度为1％的ztc1+1澄清剂b组份、质量浓度为1％的ztc1+1澄清剂a组份，活性炭粉末的加入质量为0.5％，其余皆相同；口服液3的制备方法与口服液1的区别在于不使用活性炭粉末，其余皆相同。

39、口服液1、2、3分别按照《中国药典》2020版收载双黄连口服中黄芩苷、绿原酸、连翘苷的含量测定方法，进行测定，测定结果见表1。

40、结果表明，上述制备工艺制备口服液1优于单一吸附澄清剂的除杂工艺的口服液2、口服液3，三种药材有效成分含量最高，且有效成分相对于双黄连浓缩液的转移率最高，测定结果见表2。同时，对三种工艺制备的双黄连口服液的ph值、密度、外观进行了检查，取口服液1～口服液3的口服液按《中国药典》2020版收载双黄连口服液中检查项下，对ph值、密度、澄明度进行检测，结果见表1和表3。口服液1的ph值、密度的差异较口服液2和口服液3是最小。

41、表1口服液有效成分含量及澄清度

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43、表2有效成分相对于双黄连浓缩液的转移率

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46、表3口服液ph值、密度的变化

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48、由表1-表3的结果，可见口服液1所选用的澄清剂联合活性炭及其用量比例最佳，其澄清所用时间短，澄清效果以及稳定性较好；口服液1所得口服液的各成分的含量较口服液2～口服液3所得口服液的三种成分含量高，因此本发明所述的制备工艺中所使用的澄清剂为1％ztc1+1澄清剂，用量为药液体积的5％b组份、2.5％a组份、联合0.05％活性炭粉末所获得的口服液的质量最好、有效成分转移率最高。由表3的结果，可见口服液1所选用的澄清剂联合活性炭及其用量比例最佳，对口服液的ph值、密度等影响最小，能最大程度的稳定口服液质量，提高产品稳定性。

49、本发明考察了口服液1-3在常温常压25±2℃下，360天内的稳定性，稳定性实验的数据见表4-7。

50、表4口服液1-3稳定性考察，考察条件：25±2℃，30天

51、 编号 外观性状 ph值 澄清度与颜色 绿原酸含量 连翘苷含量 黄芩苷含量 口服液1 无沉淀 5.70 澄清，棕红色 1.87 1.51 16.15 口服液2 无沉淀 5.60 澄清，棕红色 1.80 1.22 11.95 口服液3 无沉淀 5.59 澄清，棕红色 1.43 1.15 12.08

52、表5口服液1-3稳定性考察，考察条件：25±2℃，90天

53、 编号 外观性状 ph值 澄清度与颜色 绿原酸含量 连翘苷含量 黄芩苷含量 口服液1 无沉淀 5.71 澄清，棕红色 1.87 1.50 16.05 口服液2 无沉淀 5.58 澄清，棕红色 1.79 1.20 11.93 口服液3 无沉淀 5.57 澄清，棕红色 1.41 1.13 12.06

54、表6口服液1-3稳定性考察，考察条件：25±2℃，180天

55、 编号 外观性状 ph值 澄清度与颜色 绿原酸含量 连翘苷含量 黄芩苷含量 口服液1 无沉淀 5.72 澄清，棕红色 1.87 1.52 15.98 口服液2 无沉淀 5.56 澄清，棕红色 1.80 1.19 11.92 口服液3 无沉淀 5.54 澄清，棕红色 1.40 1.13 12.01

56、表7口服液1-3稳定性考察，考察条件：25±2℃，360天

57、 编号 外观性状 ph值 澄清度与颜色 绿原酸含量 连翘苷含量 黄芩苷含量 口服液1 无沉淀 5.70 澄清，棕红色 1.87 1.55 15.57 口服液2 无沉淀 5.55 澄清，棕红色 1.79 1.20 10.85 口服液3 无沉淀 5.54 澄清，棕红色 1.38 1.09 11.25

58、通过表4-7的实验数据，可以发现，按本发明制备工艺制备的口服液在360天内稳定性好，各有效成分含量稳定，符合药典要求，但随时间延长，口服液2、3中个别有效成分含量降低至药典要求临界值附近；而按本工艺制备的口服液1含量最高，也最稳定，均高于药典要求。

59、本发明通过改进双黄连口服液制备工艺的条件，用澄清剂代替传统方法中的耗时84小时的沉淀静置过程，大大提高了生产效率，缩短了生产周期，同时，使药物成分的含量稳定性、ph值、密度稳定、澄明度提高优于传统纯化方法，所获得的口服液中黄芩苷、绿原酸、连翘苷等成分的含量稳定，同时通过对双黄连口服液中的多个成分的指标进行控制，使双黄连口服液的质量和品质得到保证。