一种铜肽的医药用途的制作方法

本发明涉及药物领域，具体涉及铜肽在线粒体或相关疾病及氧化应激损伤方面的应用，

背景技术：

1、甘氨酰-l-组氨酸-l-赖氨酸肽(glycyl-l-histidyl-l-lysine)，俗称ghk三肽。ghk由pickart等人从人体血浆中分离，对铜离子有很高的亲和力，而生物体内多种重要生化反应均需要铜离子的参与，通常铜离子与ghk络合后以铜配合物的形式铜肽(ghk-cu)存在。目前关于ghk-cu的研究最广泛的是其伤口愈合与胚肺再生作用，在护肤领域已经被广泛使用。

2、线粒体(mitochondrial)是细胞能量代谢、信号传导的主要场所，与细胞增殖、衰老、凋亡等基本生命活动密切相关。作为细胞存亡的功能调节器，线粒体在衰老及许多疾病的病因学中起着重要作用，线粒体功能受损被认为是药源性毒性的重要原因。近年来，已经确定线粒体和细胞代谢过程除具有众所周知的底物氧化和atp生成作用以外，还是细胞分化、细胞增殖、免疫细胞应答、缺氧感受和细胞凋亡的核心。实际上，线粒体和代谢功能障碍越来越多地与众多病理联系在一起，其中包括癌症、免疫细胞和系统疾病、神经退化、心脏病、肥胖和糖尿病以及衰老过程等。由于线粒体功能是身体一切机能的核心，所以保持线粒体功能正常、预防线粒体损伤或修复线粒体功能障碍对于保持健康和预防疾病极为重要。因此，人们对线粒体和代谢药物靶点的关注大幅增加。

技术实现思路

1、本发明提供了铜肽(ghk-cu)在预防、治疗线粒体损伤、线粒体功能障碍或相关疾病方面的应用，此外，还提供了铜肽在治疗、预防机体细胞、组织或器官氧化应激损伤方面的应用；特别是在氧化应激性肝损伤或肺损伤方面的应用。

2、一方面，铜肽在制备用于治疗、预防线粒体损伤、线粒体功能障碍或相关疾病的药物中的用途。

3、在一些实施例中，所述疾病由包括所述线粒体损伤或线粒体功能障碍的因素引发。

4、在一些实施例中，所述疾病伴有所述线粒体损伤或线粒体功能障碍的特征。

5、在一些实施例中，所述疾病具有引起所述线粒体损伤或线粒体功能障碍的特征。

6、在一些实施例中，所述线粒体损伤为内源性损伤或外源性损伤。

7、在一些实施例中，所述线粒体功能障碍包括由于机体内源性或病原性因素所引起的线粒体功能失常。

8、在一些实施例中，所述线粒体功能障碍包括由于线粒体膜潜在的功能失常引起的线粒体肿胀、由于氧化应激引起的功能性障碍、由于遗传突变引起的功能性障碍，以及由于用于能量产生的氧化磷酸化机制的功能缺陷引起的疾病。

9、在一些实施例中，所述线粒体损伤或线粒体功能障碍相关疾病包括癌症、免疫细胞和系统疾病、神经退化、心血管疾病、肝病、肺病和代谢疾病。

10、在一些实施例中，所述线粒体损伤或线粒体功能障碍相关疾病包括：多发性硬化、脑脊髓炎、大脑脊神经根炎、周围神经病、雷尔氏综合症、弗里德利希共济失调、阿尔珀斯氏综合征、melas、偏头痛、精神病、抑郁症、癫痫和痴呆、麻痹发作(paralytic episode)、神经变性病症、视神经萎缩、视神经病变、色素性视网膜炎、白内障、高醛固酮血症、甲状旁腺机能减退、肌病、肌萎缩、肌红蛋白尿、张力减退、肌痛、运动耐量降低、肾小管病变、肾衰竭、慢性肝损伤、肝脏衰竭、肝功能衰竭、肝肿大、慢性肺部疾病、红细胞性贫血(缺铁性贫血)、中性白细胞减少症、血小板减少症、心脏病、腹泻、肠道绒毛萎缩、多次呕吐、吞咽困难、便秘、神经性听力损失(snhl)、癫痫症、精神发育迟缓、阿兹海默病、帕金森病、亨廷顿病、代谢性肌病、神经肌肉接头疾病、自闭症、癌症、糖尿病、代谢综合征、慢性疲劳综合征、炎性病症、关节炎和衰老。

11、另一方面，铜肽在制备用于治疗、预防机体细胞、组织或器官氧化应激损伤的药物中的用途。

12、在一些实施例中，所述机体细胞、组织或器官为肺部或肝脏的细胞、组织或器官。

13、在一些实施例中，所述氧化应激损伤包括疾病、物理、化学因素所致氧化应激损伤。

14、在一些实施例中，所述疾病包括对应损伤部位的炎症性疾病，例如病毒性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性肝炎、肺炎、慢性阻塞性肺病、肝纤维化、肺炎、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、慢性支气管炎、肝癌或肺癌。

15、在一些实施例中，所述物理或化学因素包括辐射、药品、环境污染等。

16、在一些实施例中，所述氧化应激损伤包括机体细胞线粒体损伤或线粒体功能障碍。

17、另一方面，铜肽在制备用于治疗、预防肝病或由肝病所引起的肝损伤的药物中的用途。

18、在一些实施例中，所述肝病包括病毒性肝病、脂肪性肝病、肝癌，例如病毒性肝病、酒精性肝病、非酒精性肝病。

19、在一些实施例中，所述肝病诱发肝脏细胞、组织或器官氧化应激反应。

20、在一些实施例中，所述肝损伤为氧化应激性肝损伤。

21、在一些实施例中，所述铜肽降低所述肝脏细胞遭受所述疾病引起的氧化应激损伤的程度。

22、在一些实施例中，所述铜肽维持肝脏细胞、组织、器官的正常结构和功能。

23、在一些实施例中，所述铜肽维持肝脏细胞、组织、器官在所述疾病中的正常结构和功能。

24、在一些实施例中，所述铜肽提高肝脏细胞抗氧化应激损伤的能力。

25、在一些实施例中，所述铜肽修复因氧化应激受损的肝脏细胞。

26、在一些实施例中，所述肝病为与线粒体损伤或线粒体功能障碍相关疾病。

27、在一些实施例中，所述肝病由线粒体功能障碍导致。

28、在一些实施例中，所述线粒体功能障碍导致的肝病包括：线粒体功能障碍导致的病毒性肝炎、线粒体功能障碍导致的酒精性脂肪肝、线粒体功能障碍导致的非酒精性脂肪肝、线粒体功能障碍导致的肝细胞癌。

29、在一些实施例中，所述线粒体功能障碍导致的肝病为氧化应激条件肝细胞线粒体损伤导致的疾病。

30、另一方面，铜肽在制备用于治疗、预防肺病或由肺病所引起的肺损伤的药物中的用途。

31、在一些实施例中，所述肺病包括慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化或慢性支气管炎。

32、在一些实施例中，所述肺病引起肺部细胞、组织或器官氧化应激反应。

33、在一些实施例中，所述肺损伤为氧化应激性肺损伤。

34、在一些实施例中，所述铜肽降低所述肺部细胞遭受所述疾病引起的氧化应激损伤的程度。

35、在一些实施例中，所述肺部细胞为肺成纤维细胞。

36、在一些实施例中，所述铜肽维持肺部细胞、组织、器官的正常结构和功能。

37、在一些实施例中，所述铜肽维持肺部细胞、组织、器官在所述疾病中的正常结构和功能。

38、在一些实施例中，所述铜肽提高肺部细胞抗氧化应激损伤的能力。

39、在一些实施例中，所述铜肽修复因氧化应激受损的肺部细胞。

40、在一些实施例中，所述肺病为与线粒体损伤或线粒体功能障碍相关疾病。

41、在一些实施例中，所述肺病由线粒体功能障碍导致。

42、在一些实施例中，所述线粒体功能障碍导致的肺病为氧化应激条件肝细胞线粒体损伤导致的疾病。

43、在一些实施例中，所述肺病中肺部成纤维细胞中的线粒体遭受氧化应激损伤。

44、本发明还提供了一种治疗、预防线粒体损伤、线粒体功能障碍或相关的疾病的方法，包括给患者治疗有效量的铜肽。线粒体功能障碍相关的疾病如本文所定义。

45、本发明还提供了铜肽在治疗、预防线粒体损伤、线粒体功能障碍或相关的疾病的用途。线粒体功能障碍相关的疾病如本文所定义。

46、本发明还提供一种治疗、预防机体细胞、组织或器官氧化应激损伤的方法，所述方法包括给患者治疗有效量的铜肽。氧化应激损伤如本文所定义。

47、在一些实施例中，所述铜肽在所述氧化应激损伤发生前服用。

48、在一些实施例中，所述铜肽在所述氧化应激损伤发生过程中服用。

49、在一些实施例中，所述铜肽在所述氧化应激损伤发生后服用。

50、线粒体功能障碍包括原发性线粒体功能障碍和继发性线粒体功能障碍。

51、原发性线粒体功能障碍选自由以下项组成的组：常染色体显性视神经萎缩(adoa)、阿尔佩斯-胡滕洛赫尔综合征(ndna缺陷)、共济失调神经病变综合征(ndna缺陷)、巴斯综合征/致死性婴儿心肌病(lic)、辅酶q缺乏症、复合体i、复合体ii、复合体iii、复合体iv和复合体v缺乏症(单一缺乏症或缺乏症的任何组合)、慢性进行性眼外肌麻痹(cpeo)、糖尿病和耳聋、卡恩斯-塞尔综合征(mtdna缺陷)、伴脑干和脊髓受累及乳酸升高的脑白质病(lbsl-脑白质营养不良)、莱氏综合征(mtdna和ndna缺陷)、莱伯氏遗传性视神经病变(lhon)、拉夫特病、线粒体肌病、脑病、乳酸酸中毒和卒中综合征(melas)(mtdna缺陷)、线粒体烯酰辅酶a还原酶蛋白相关神经变性(mepan)、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(merrf)、线粒体隐性共济失调综合征(miras)、mtdna缺失综合征、mtdna耗竭综合征、mtdna维持病症、mtdna/rna翻译缺陷、线粒体trna合成酶缺乏症、线粒体肌病、线粒体神经胃肠型脑病综合征(mngie)、神经源性肌无力、共济失调和色素性视网膜炎(narp)、皮尔森综合征、丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症(pdcd/pdh)、dna聚合酶γ缺乏症(polg)、丙酮酸羧化酶缺乏症和胸苷激酶2缺乏症(tk2)。

52、继发性线粒体功能障碍选自由以下项组成的组：肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als)、阿尔茨海默病(ad)和其他痴呆症、弗里德希共济失调(fa)、亨廷顿氏病(hd)、运动神经元病(mnd)、n-聚糖酶缺乏症(ngly1)、有机酸血症、帕金森氏病(pd)和pd相关病症、朊病毒病、脊髓性肌肉萎缩症(sma)、脊髓小脑性共济失调(sca)、贝克型肌营养不良、先天性肌营养不良、杜兴型肌营养不良、埃默里-德雷弗斯肌营养不良、面肩胛肱型肌营养不良、肌强直性营养不良、眼咽型肌营养不良、夏柯-马利-杜斯氏病、先天性肌病、远端肌病、内分泌性肌病(甲状腺功能亢进性肌病、甲状腺功能减退性肌病)、巨轴索神经病、遗传性痉挛性截瘫、炎性肌病(皮肌炎、包涵体肌炎、多肌炎)、代谢性肌病、神经肌肉接头疾病、自闭症、癌症、糖尿病、代谢综合征、慢性疲劳综合征、炎性病症、关节炎和衰老。

53、另外，由线粒体功能障碍引起的疾病可包括例如由于线粒体膜电势机能障碍导致的线粒体肿胀，由氧化应激，例如通过活性氧物质或自由基的作用导致的功能紊乱，由遗传因素导致的功能紊乱，和由用于线粒体能量产生的氧化磷酸化机制的功能缺乏导致的疾病。由上述病理原因发展而来的疾病的明确例子，可包括多发性硬化、脑脊髓炎、大脑脊神经根炎、周围神经病、雷尔氏综合症、弗里德利希共济失调、阿尔珀斯氏综合征、melas、偏头痛、精神病、抑郁症、癫痫和痴呆、麻痹发作(paralytic episode)、视神经萎缩、视神经病变、色素性视网膜炎、白内障、高醛固酮血症、甲状旁腺机能减退、肌病、肌萎缩、肌红蛋白尿、张力减退、肌痛、运动耐量降低、肾小管病变、肾衰竭、肝脏衰竭、肝功能衰竭、肝肿大、红细胞性贫血(缺铁性贫血)、中性白细胞减少症、血小板减少症、腹泻、肠道绒毛萎缩、多次呕吐、吞咽困难、便秘、神经性听力损失(snhl)、癫痫症、精神发育迟缓、阿兹海默病、帕金森病和亨廷顿病(参见，例如美国专利6,183,948，韩国公开申请2004-7005109，journal ofclinical investigation 111，303-312，2003，mitochondria 74，1188-1199，2003，biochimica etbiophysica acta 1658(2004)80-88)。

54、本发明涉及的“癌症”或“肿瘤”包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、胃癌、结肠癌、睾丸癌、头颈癌、胰腺癌、脑癌、黑素瘤、骨癌或组织器官的其它癌症和血细胞癌症、例如淋巴瘤和白血病。

55、ghk-cu对细胞线粒体的修复作用目前未见报道，线粒体与体内多种疾病高度相关。本发明针对肝细胞、肺细胞活力及其线粒体功能进行了研究，证实了ghk-cu对肝细胞、肺细胞及其线粒体有抗氧化应激损伤保护和修复作用，表明了ghk-cu在慢性肝病、肺病方面具有积极的作用。

56、本发明通过对受损人正常肝细胞lo2细胞活力、lo2细胞线粒体活性氧、lo2细胞线粒体膜通透性转换孔(mptp)开放度、lo2细胞实时耗氧量、lo2细胞糖酵解活性等多个方面进行了研究，都证实了ghk-cu可修复氧化损伤肝细胞，通过增加h2o2损伤的细胞基础耗氧率及最大耗氧率，增加线粒体储备能力，从而增强细胞抗应激能力，发挥抗氧化损伤的作用，还可增加h2o2损伤后细胞的非线粒体呼吸耗氧率和储备能力，提升对氧化应激条件下肝细胞能量代谢和线粒体损伤的恢复程度。ghk-cu的预处理可明显提升肝细胞糖酵解能力和糖酵解储备，为atp的生成提供能量保障。因此，ghk-cu在线粒体导致的慢性肝病如病毒性肝炎、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、肝细胞癌等中具有积极意义。

57、另外，本发明还对受损人胚肺成纤维细胞mrc-5细胞活力、mrc-5细胞线粒体活性氧、mrc-5细胞线粒体膜电位水平、对mrc-5细胞线粒体膜通透性转换孔(mptp)开放度、对mrc-5细胞凋亡情况、对mrc-5细胞实时耗氧量、对mrc-5细胞糖酵解活性进行了研究，同样证实了ghk-cu可增加h2o2损伤后细胞的非线粒体呼吸耗氧率和储备能力，表明了ghk-cu对氧化应激条件下成纤维细胞能量代谢和线粒体损伤的具有积极意义。