一种治疗皮肤真菌感染的贴片及其制备方法与流程

本发明涉及一种治疗皮肤真菌感染的贴片及其制备方法，属于生物医药技术和药物制剂领域。

背景技术：

1、皮肤真菌感染是一种常见的皮肤疾病，又称为真菌性皮肤病，临床上属于一类多发性感染，一般包括手癣，足癣和股癣等。皮肤真菌目前皮肤真菌感染(真菌病)影响着全球20～25％的人口，如果没有及时有效的治疗，容易反复发作，时间长了感染部位会变得粗糙、增厚，且皮纹增宽、加深，不利于局部治疗效果，也对患者的日常生活带来影响。传统的给药方式是酮氟康唑进行以软膏等形式进行局部治疗，它是吡咯类抗真菌药，抗真菌谱较广，对人和各种动物真菌感染有效，能够使患者症状得到一定的缓解，但是治疗效果一般，长期广泛使用会引起真菌耐药性增加。如再次发作时由于患者皮肤增厚、耐药性增强等原因，常常要配合口服给药，造成一定的不良后果。因此，考虑采用联合用药的方式，并且在局部给药的形式上提高对角质层的穿透能力，以其提高治疗效果。

2、有研究表明，一定浓度的四环素类抗生素多西环素和唑类药物联用对白色念珠菌等真菌感染有协同作用(int j antimicrob agents 2009,34(4):326-332.)，甚至对真菌感染引起的生物被膜有很好的抵抗作用(fems yeast research,2013,13(5):453-462.；journal of medical microbiology 63.7(2014):956-961.)。

3、另外，随着聚合物微针技术的发展，聚合物微针给药集皮下注射给药方式和透皮贴给药的优点于一体，是目前研究最为广泛且最具应用前景的一类微针产品。聚合物微针用于治疗皮肤真菌感染具有局部药物浓度富集、穿透角质层能力增强，给药效率提高等独特的优势。但是，氟康唑具有较弱的水溶解能力、化学不稳定的特点，将其与可溶性微针技术结合时，还存在对制作工艺要求苛刻的问题，且由于氟康唑在水中溶解能力较差的特点，如何能够提高在微针中的载药能力也是一个难点。

技术实现思路

1、[技术问题]

2、本发明要解决的技术问题是，提供一种能够保证药物的载药能力和稳定性、具有高效抗真菌效果的聚合物微针贴片及其制备方法。

3、[技术方案]

4、为了解决上述技术问题，本发明提供了一种治疗皮肤真菌感染的贴片及其制备方法，该贴片的结构形式为聚合物微针，包括基层和针尖层；所述针尖层包括阵列排布于所述基层上的微针(针尖)，所述微针内装载氟康挫和多西环素。

5、所述微针呈锥形，其底部直径为40-400μm，高度为200-100μm，针尖直径为1-20μm。

6、所述氟康挫和多西环素的摩尔比例为1:2-2:1，优选为1:1。

7、所述基层的材料为pe膜、pvc膜、pet膜、eva膜、pu膜、psa膜、pva膜以及pva/pvp复合膜中的一种。

8、所述微针的基材为具有生物相容性的有机高分子聚合物，能够将氟康唑联合多西环素均匀分散于所述有机高分子聚合物内。

9、在本发明的一些实施方式中，所述微针(针尖)的基材为壳聚糖与其他生物相容性高分子聚合物的复配，所述其他生物相容性高分子聚合物包括麦芽糖、纤维素及衍生物、淀粉及衍生物、聚乙烯醇、聚氨基酸、葡聚糖、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸钠、聚乙二醇中的一种。

10、在本发明的一种实施方式中，所述微针的基材是壳聚糖与聚乙烯吡咯烷酮的复合物。优选的，壳聚糖与聚乙烯吡咯烷酮的质量比例为1：5-1：50。

11、本发明提供所述的一种治疗皮肤真菌感染的贴片的制备方法，包括以下步骤：

12、(1)将多西环素加入溶剂纯水中，于室温搅拌溶解得到药物浓度为0.1m的分散体系a，氟康唑加入到乙醇中溶解，得到药物浓度为0.1m的分散体系b；

13、(2)将分散体系a和b等体积比例混合得到分散体系c，将微针的基材加入到分散体系c中，搅拌分散均匀，除去气泡得到分散体系d；

14、(3)将所述分散体系d填入到微针模具中，在模具内形成均匀厚度的液层；

15、(4)将模具在室温下静置30-40min，然后放置在烘箱中烘烤成型；

16、(5)取出微针模具，覆盖基层，缓慢剥离得到一种治疗皮肤真菌感染的贴片。

17、在本发明的一种实施方式中，所述步骤(2)中，微针的基材与分散体系c的比例是0.05-5g/ml。

18、在本发明的一种实施方式中，所述步骤(4)中，烘箱烘烤温度为30-60℃，优选为40-50℃；烘烤时间为3-12h，优选为6-8h。

19、在本发明的一种实施方式中，所述微针的基材是壳聚糖与聚乙烯吡咯烷酮的复合物。优选的，壳聚糖与聚乙烯吡咯烷酮的质量比例为1：5-1：50。

20、本发明所述的一种治疗皮肤真菌感染的贴片可以用于制备具有治疗皮肤深部真菌感染的产品，包括用于治疗以白色念珠菌为基础的皮肤真菌感染的产品。

21、[有益效果]

22、本发明的氟康唑联合多西环素的可溶性微针贴片包括基层和针尖层，针尖层包括阵列排布于基层上的微针，在微针内装载氟康挫和多西环素。解决了氟康唑药物不稳定、抑菌效果差等问题，将氟康唑与多西环素和聚合物微针技术结合使用，通过优化制备工艺提高了药物稳定性和载药能力，大大提高抗真菌效果。

23、本发明贴片的微针的基材，以壳聚糖为主，辅以其它生物相容性的有机高分子聚合物，相比于单独使用壳聚糖具有机械强度高、成型性好的优势。相比于单独使用壳聚糖或聚乙烯吡咯烷酮，当以壳聚糖与聚乙烯吡咯烷酮的复合物作为微针的基材时，只需要在30-60℃这种相对较低的温度下烘烤就能成型，具有低温成型的优势、避免高温导致药物降解的问题。

24、本发明贴片中，氟康挫和多西环素的含量比例为1:2-2:1，有利于提高真菌感染的治疗效果。

25、本发明制备贴片时，以纯水溶解多西环素、以乙醇溶解氟康唑，再混合，有利于二者混合均匀。相比于采用纯水为溶剂，有利于降低所需的烘烤温度。

技术特征：

1.一种治疗皮肤真菌感染的贴片，其特征在于，包括基层和针尖层，所述针尖层包括阵列排布于所述基层上的微针，所述微针内装载氟康挫和多西环素；

2.根据权利要求1所述的一种治疗皮肤真菌感染的贴片，其特征在于，所述微针呈锥形，其底部直径为40-400μm，高度为200-100μm，针尖直径为1-20μm。

3.根据权利要求1或2所述的一种治疗皮肤真菌感染的贴片，其特征在于，所述氟康挫和多西环素的摩尔比例为1:2-2:1。

4.根据权利要求1所述的一种治疗皮肤真菌感染的贴片，其特征在于，所述微针的基材为壳聚糖与其他生物相容性高分子聚合物的复配，所述其他生物相容性高分子聚合物包括麦芽糖、纤维素及衍生物、淀粉及衍生物、聚乙烯醇、聚氨基酸、葡聚糖、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸钠、聚乙二醇中的一种。

5.根据权利要求4所述的一种治疗皮肤真菌感染的贴片，其特征在于，所述微针的基材是壳聚糖与聚乙烯吡咯烷酮的复合物。

6.根据权利要求5所述的一种治疗皮肤真菌感染的贴片，其特征在于，壳聚糖与聚乙烯吡咯烷酮的质量比例为1：5-1：50。

7.制备权利要求1-6任一项所述的治疗皮肤真菌感染的贴片的方法，其特征在于，包括以下步骤：

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，微针的基材与分散体系c的比例是0.05-5g/ml。

9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，烘箱烘烤温度为30-60℃，优选为40-50℃；烘烤时间为3-12h，优选为6-8h。

10.权利要求1-6任一项所述的治疗皮肤真菌感染的贴片在制备具有治疗皮肤深部真菌感染的产品中的应用。

技术总结
本发明公开了一种治疗皮肤真菌感染的贴片及其制备方法，属于生物医药技术和药物制剂领域。本发明的氟康唑联合多西环素的可溶性微针贴片包括基层和针尖层，针尖层包括阵列排布于基层上的微针，在微针内装载氟康挫和多西环素，解决了氟康唑药物不稳定、抑菌效果差等问题。同时，本发明贴片的基材，以壳聚糖为主，辅以其它生物相容性的有机高分子聚合物，相比于单独使用壳聚糖具有机械强度高、成型性好的优势。

技术研发人员：张岩峰,陈永丽,张凯敏,甘淼,顾丽红,邹智蓉,黄伟林
受保护的技术使用者：深圳中科欣扬生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13