APTM可溶性粉中间体、可溶性粉以及制备方法与流程

本发明涉及药物制剂，尤其涉及aptm可溶性粉中间体、可溶性粉以及制备方法。

背景技术：

1、14-o-[(4-氨基-6-羟基嘧啶-2-基)巯乙酰基]姆体林(14-o-[(4-amino-6-hydroxy-pyrimidine-2-yl)thioacetyl]mutilin，也称为羟啶妙林，简写为aptm，化学结构式见式1)是通过对截短侧耳素c-14位侧链进行修饰，筛选出的一种截短侧耳素类候选药物。目前，该候选药物正在进行新兽药的研发，预期用于治疗畜禽临床中常见的由mrsa感染的呼吸道疾病。

2、

3、研究表明，aptm对引起皮肤感染的大多数细菌或耐药菌，如金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌等有着良好的抑菌活性(eur.j.med.chem.2015,101,179；pharmacol.res.2018,129,424)。除此之外，该化合物毒性低、稳定性好。

4、但是，aptm的水溶性差，1g溶质在10000ml纯化水中不能完全溶解，其溶解性根据药典标准为“几乎不溶或不溶”，由于水溶性很差，导致该药物的生物利用度较低，不利于畜禽饮水使用。因此，研制具有良好水溶性的aptm制剂、方便养殖户饮水添加成为研发者关注的热点。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明提供了一种aptm可溶性粉中间体、可溶性粉以及制备方法。本发明提供的aptm可溶性粉中间体具有较好的水溶性，能够有效提高aptm的生物利用度。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、一种aptm可溶性粉中间体，由以下质量份数的原料制备得到：aptm5～10份，有机溶剂25～60份，赋形剂1～10份，促溶剂5～65份；所述aptm为14-o-[(4-氨基-6-羟基嘧啶-2-基)巯乙酰基]姆体林；所述赋形剂为强碱弱酸盐和柠檬酸中的一种或几种；所述强碱弱酸盐为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱金属磷酸盐中的一种或多种。

4、优选的，所述碱金属碳酸盐为碳酸钠和碳酸钾中的一种或几种；所述碱金属碳酸氢盐为碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或几种；所述碱金属磷酸盐为磷酸三钠。

5、优选的，所述促溶剂为聚乙二醇、吐温和水中的一种或几种；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮和乙酸乙酯中的一种或几种。

6、本发明还提供了上述方案所述aptm可溶性粉中间体的制备方法，包括以下步骤：

7、将aptm在有机溶剂中加热溶解，得到aptm溶解液；

8、将所述aptm溶解液与赋形剂、促溶剂混合后进行喷雾干燥，得到aptm可溶性粉中间体。

9、优选的，所述aptm可溶性粉中间体的水溶液的ph值为9.3～10.3；所述aptm可溶性粉中间体的水溶液的ph值检测条件为：在25℃条件下，将1gaptm可溶性粉中间体加入到30ml纯化水中，完全溶解后进行的ph值的检测。

10、本发明还提供了一种aptm可溶性粉中间体，由以下质量份数的原料制备得到：aptm5～10份，赋形剂1～10份，片碱0.1～2份；所述aptm为14-o-[(4-氨基-6-羟基嘧啶-2-基)巯乙酰基]姆体林；所述赋形剂为强碱弱酸盐和柠檬酸中的一种或几种；所述强碱弱酸盐为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱金属磷酸盐中的一种或多种。

11、本发明还提供了上述方案所述aptm可溶性粉中间体的制备方法，包括以下步骤：

12、将aptm、赋形剂和片碱分别粉碎后过筛，得到aptm粉体、赋形剂粉体和片碱粉体；

13、将所述aptm粉体、赋形剂粉体和片碱粉体混合，得到aptm可溶性粉中间体。

14、优选的，所述过筛用筛网的目数为20～40目；所述混合为搅拌混合，混合的时间为30～60min。

15、本发明还提供了一种aptm可溶性粉，包括以下质量份数的组分：aptm可溶性粉中间体2～40份，可溶性矫味剂3～20份，可溶性填料2～30份；所述aptm可溶性粉中间体为上述方案所述的aptm可溶性粉中间体。

16、优选的，所述可溶性矫味剂包括葡萄糖、乳糖和蔗糖中的一种或几种。

17、优选的，所述可溶性填料为可溶性淀粉。

18、本发明提供了一种aptm可溶性粉中间体，由以下质量份数的原料制备得到：aptm5～10份，有机溶剂25～60份，赋形剂1～10份，促溶剂5～65份；所述aptm为14-o-[(4-氨基-6-羟基嘧啶-2-基)巯乙酰基]姆体林；所述赋形剂为强碱弱酸盐和柠檬酸中的一种或几种；所述强碱弱酸盐为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱金属磷酸盐中的一种或多种。本发明选择强碱弱酸盐或柠檬酸为赋形剂，这些赋形剂易溶于水，并且具有一定的酸碱性，能够起到改变水溶液ph值的作用，从而促进aptm在水中的溶解；另外，本发明利用有机溶剂溶解原料aptm，利用促溶剂促进赋形剂的溶解，在制备aptm可溶性粉中间体时，aptm以及赋形剂溶解后再干燥的过程中，能够去除杂质，提高产品纯度。

19、本发明还提供了另一种aptm可溶性粉中间体，由以下质量份数的原料制备得到：aptm5～10份，赋形剂1～10份，片碱0.1～2份；所述赋形剂为强碱弱酸盐和柠檬酸中的一种或几种；所述强碱弱酸盐为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱金属磷酸盐中的一种或多种。本发明将赋形剂、aptm和片碱混合，利用片碱进一步调节水溶液的ph值，在不采用有机溶剂和促溶剂的基础上，也能得到水溶性好的aptm可溶性粉中间体，和采用有机溶剂和促溶剂制备的aptm可溶性粉中间体相比，水溶性相似，仅是药物杂质种类和含量稍有差别。

20、本发明还提供了一种aptm可溶性粉，包括以下质量份数的组分：aptm可溶性粉中间体2～40份，可溶性矫味剂3～20份，可溶性填料2～30份。本发明利用aptm可溶性粉中间体、可溶性矫味剂以及可溶性填料配制可溶性粉，所得可溶性粉具有良好的水溶性，能够提高aptm的生物利用度，有利于该药的临床应用，方便养殖户饮水添加，降低养殖场由于畜禽呼吸道疾病而引起的经济损失，实现更好的经济效益和社会效益。

技术特征：

1.一种aptm可溶性粉中间体，其特征在于，由以下质量份数的原料制备得到：aptm 5～10份，有机溶剂25～60份，赋形剂1～10份，促溶剂5～65份；所述aptm为14-o-[(4-氨基-6-羟基嘧啶-2-基)巯乙酰基]姆体林；所述赋形剂为强碱弱酸盐和柠檬酸中的一种或几种；所述强碱弱酸盐为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱金属磷酸盐中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的aptm可溶性粉中间体，其特征在于，所述碱金属碳酸盐为碳酸钠和碳酸钾中的一种或几种；所述碱金属碳酸氢盐为碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或几种；所述碱金属磷酸盐为磷酸三钠。

3.根据权利要求1所述的aptm可溶性粉中间体，其特征在于，所述促溶剂为聚乙二醇、吐温和水中的一种或几种；所述有机溶剂为乙醇、丙酮、甲醇和乙酸乙酯中的一种或几种。

4.权利要求1～3任意一项所述aptm可溶性粉中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

5.一种aptm可溶性粉中间体，由以下质量份数的原料制备得到：aptm 5～10份，赋形剂1～10份，片碱0.1～2份；所述aptm为14-o-[(4-氨基-6-羟基嘧啶-2-基)巯乙酰基]姆体林；所述赋形剂为强碱弱酸盐和柠檬酸中的一种或几种；所述强碱弱酸盐为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱金属磷酸盐中的一种或多种。

6.权利要求5所述aptm可溶性粉中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述过筛用筛网的目数为20～40目；所述混合为搅拌混合，混合的时间为30～60min。

8.一种aptm可溶性粉，其特征在于，包括以下质量份数的组分：aptm可溶性粉中间体2～40份，可溶性矫味剂3～20份，可溶性填料2～30份；所述aptm可溶性粉中间体为权利要求1～3任意一项所述的aptm可溶性粉中间体或权利要求5所述的aptm可溶性粉中间体。

9.根据权利要求8所述的aptm可溶性粉，其特征在于，所述可溶性矫味剂包括葡萄糖、乳糖和蔗糖中的一种或几种。

10.根据权利要求8所述的aptm可溶性粉，其特征在于，所述可溶性填料为可溶性淀粉。

技术总结
本发明涉及药物制剂技术领域，提供了APTM可溶性粉中间体、可溶性粉以及制备方法。本发明提供的APTM可溶性粉中间体由APTM、有机溶剂、赋形剂和促溶剂制备得到，也可以由APTM、赋形剂和片碱制备得到。本发明选择强碱弱酸盐或柠檬酸为赋形剂，这些赋形剂易溶于水，并且具有一定的酸碱性，能够起到改变水溶液pH值的作用，从而促进APTM在水中的溶解。利用本发明的APTM可溶性粉中间体和可溶性矫味剂、可溶性填料配制可溶性粉，所得可溶性粉具有良好的水溶性，能够提高APTM的生物利用度，有利于该药的临床应用，方便养殖户饮水添加，降低养殖场由于畜禽呼吸道疾病而引起的经济损失，实现更好的经济效益和社会效益。

技术研发人员：马晓娜,王洛菊,王海波,李霞,吕泰明,任云雷,蔡作新,耿英明
受保护的技术使用者：山东齐发药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13