一种鼻窦支架及其制备方法与流程

本发明涉及生物医用材料，具体而言，涉及一种鼻窦支架及其制备方法。

背景技术：

1、慢性鼻窦炎是耳鼻咽喉头颈外科的常见病，其病因学及病理生理机制复杂。其中近半数的患者需经fess手术进行治疗，中国人群crs总体患病人群中，每年接受手术治疗的患者约有50万例。在美国和欧洲每年的fess手术量超过100万次，但其中有超过30%的患者，在手术后可能因为疤痕生成和复发性炎症等，造成鼻窦开口堵塞，因此需要再次手术。基于此为满足医疗需求，鼻窦支架产品应运而生，相比鼻窦球囊，全降解鼻窦药物支架更具优势。支架覆有药物涂层可随支架在病灶部位释放，解决传统鼻喷剂无法将药物有效送至鼻窦深处发挥药效的问题，进而防止 fess 术后发生沾黏、息肉增生的情形，并减少发炎反应。

2、载药鼻窦支架在临床上的应用能够有效的降低手术复发率。同时减轻患者长期给药的烦恼。目前市面上使用的载药鼻窦支架均采用可降解聚酯高分子（如plga、pdlla等）丝线通过编织成网状结构，丝线热固化定型的同时在支架连接处打医用胶或聚合物胶液进行固定成型，随后采用喷涂、浸涂或刷涂的方式负载糠酸模米松药物涂层。使用时将药物支架压握成束，通过配套的输送工具管道植入至鼻窦，靠支架自身回弹性支撑于鼻窦口或鼻窦腔体中。

3、然而，上述提到的载药鼻窦支架在临床上使用中，依然面临很多问题：1、采用热固定以及打胶或焊接交叉点制备的编织支架，在植入过程中无法实现反复压握，一般超过3-5次操作支架出现脱胶、松散以及无法回弹的风险非常高，极大限制产品的临床使用。2、鼻窦生理结构极其复杂，通过编织方式制备的特定形状的编制网只能部分贴合鼻窦口以及鼻窦腔体，导致植入后鼻窦支架因与鼻窦粘膜贴合较差出现滑动、脱落和形变，引起手术失败。

技术实现思路

1、本发明为解决上述问题，一方面对选用的可降解高分子材料进行改性处理，赋予材料形状记忆特性，在接近人体生理温度下，对支架预处理，植入后可恢复形变。解决支架在使用过程中无法保持结构稳定性的问题。一般可降解高分子材料均有线性高分子均聚物或共聚物，采用传统硬段/软段熔融共聚或嵌段共聚制备工艺较为繁琐，耗时成本高，且线性分子形状恢复效果不佳。本次发明中仅对聚合物端基进行改性后引入羟基化倍半硅氧烷采用紫外交联的方式制备网状交联的分子结构来实现形状记忆效果。

2、本发明的实施例通过以下技术方案实现：

3、一种鼻窦支架的制备方法，包括以下步骤：

4、1）高分子改性（制备丙烯基或乙烯基封端的聚合物）：高分子改性，使其具有形状记忆功能

5、将可降解聚酯高分子聚合物作为改性基体，将其溶于溶剂中（如四氢呋喃、二氯甲烷等），加入改性剂在一定条件下进行丙烯或乙烯酰化改性反应，得到丙烯基或乙烯基封端的聚合物；

6、所述改性剂为具有丙烯酰基的物质，如可以包括：丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯、二甲基丙烯酰氯、肉桂酰氯中的一种或几种；还可以是具有乙烯酰基的物质，如乙烯基氯。

7、所述可降解聚酯高分子聚合物包括：聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸-聚己内酯共聚物、聚乳酸-聚对二氧环己酮共聚物、聚己内酯、聚乙交酯-丙交酯共聚物中的一种或几种；

8、所述丙烯或乙烯酰化改性反应的反应条件为：反应温度不超过10℃，反应过程全程氮气保护，持续搅拌反应时间15-25h，改性剂与可降解聚酯高分子聚合物高分子链中羟基的摩尔比为1-5：1；

9、2）制备3d打印原液：

10、将步骤1）制得的丙烯基或乙烯基封端的聚合物与倍半硅氧烷共溶于溶剂中，搅拌混合形成3d打印原液；

11、所述倍半硅氧烷需具有羟基基团，如可以是羟基化倍半硅氧烷也可以是peg化倍半硅氧烷，其多面体顶点的基团为羟基；

12、所述倍半硅氧烷在混合液中的比例不超过40%（质量分数）；总固体质量占比为30-50%；

13、混合过程全程避光，搅拌时间0.5-2h，环境温度不超过40℃；

14、3）3d打印：采用3d一体成型，可实现反复使用

15、将步骤2）制得的3d打印原液在一定条件下进行打印成型，得到打印支架；3d打印条件为：环境温度不超过40℃，打印速度为2-10mm/s，喷嘴直径0.25-0.4mm，支架开口直径15-40mm，高度10-30mm。外观可为圆柱网状、球形网状或不规则网状结构或根据情况定制适合的形状，网孔直径0.3-1.0mm；

16、将得到的所述打印支架在紫外射线下交联反应一定时间后最终得到形状记忆可降解的鼻窦支架；紫外射线波长254nm、365nm和395nm其中一种或多种交替，光功率30-100w，紫外辐照时间2-10min；

17、4）药物负载：

18、采用喷涂工艺对步骤3）所得的鼻窦支架进行药物涂层处理负载药物，烘干后即得载药鼻窦支架。需要说明的是，支架外观可为圆柱网状、球形网状或不规则网状结构，也可根据情况定制适合的形状，网孔直径0.3-1.0mm。

19、所述药物涂层由pdlla、plga和peg其中的一种或多种与药物共溶于溶剂中制备而得；所述药物包括：地塞米松、倍他米松、糠酸模米松、布地奈德其中的一种；

20、所述药物总负载量为300-3000ug；

21、所述喷涂条件：喷涂次数5-20次，转速150-250r/min，超声功率0.5-1.0w，雾化气压1.0-3.0pa。

22、本发明羟基化倍半硅氧烷具有纳米级多面体结构，各个顶点都含有高活性的羟基基团，在紫外辐射下可与丙烯基或乙烯基封端的聚合物分子链的烯烃发生加成反应交联形成以醚键连接的倍半硅氧烷为中心的星型交联体，同时丙烯基或乙烯基封端的聚合物分子链自身也会发生相互交联反应使得星型交联体支链形成网状结构。倍半硅氧烷不仅作为交联位点将直链分子（软段）交联形成星型状，同时交联体结晶时也充当固定相（硬段），赋予交联体形状记忆效果。且高分子链（软段）之间也能相互交联形成网状，进一步降低分子链结晶性和玻璃化转化温度，使其接近生理温度下实现形状记忆功能。而分子链中醚键的引入可进一步提高分子链段的韧性和回弹力。

23、另一方面，本发明采用3d打印成型技术，可根据鼻窦生理结构和个性化差异定制符合生理要求的支架结构，成型过程不受结构复杂性的限制，与传统编织方法相比，更容易满足力学性能和医学性能的要求。

24、本发明还提供一种鼻窦支架，由上述制备方法制得。

25、本发明实施例的技术方案至少具有如下优点和有益效果：

26、1.本发明通过上述紫外交联改性法制备的可降解高分子形状记忆材料相比于传统的方法（如熔融共聚、嵌段共聚、化学交联等），工艺路线简单、所需设备要求低、操作简单，很大程度上可降低制作成本。

27、2.本发明通过上述可降解高分子材料的交联改性过程，一方面赋予材料形状记忆特性，这种具有形状记忆的支架，在植入之前可以任意塑形而不会影响最终支架结构，非常便于支架植入前的预处理，大大降低手术难度和提高成功率，植入至指定位置后支架可恢复特定结构贴合鼻窦腔体，可以完全避免普通鼻窦支架植入塑形过程中脱胶崩散的问题。另一方面，通过交联改性还可以降低可降解高分子支架的结晶度和玻璃化温度，在更贴近人体生物温度下高分子基体更容易转化为弹性体加快形变的恢复，提高形状记忆的效率。

28、3.本发明引入3d打印技术制备复杂结构的鼻窦支架更贴合鼻窦生理结构避免普通支架无法贴合引起滑动和掉落的风险。除此之外，本发明所用原料、交联剂均安全无毒，符合环保和可持续发展需求，更适合应用于生物医用领域。