一种多奈哌齐鼻喷剂及其制备方法和应用

本发明属于药物制剂领域，尤其涉及一种多奈哌齐鼻喷剂及其制备方法和应用。

背景技术：

1、全球患有阿尔兹海默症(alzheimer's disease，ad)的人数正在飞速增长，2021年全球ad患病人数达5500万，预计到2050年患病人数将达1.52亿，给全球医疗健康带来严重负担。ad的临床治疗手段有限，现仅有6款药物获fda批准上市，其中一线治疗药物是乙酰胆碱酯酶抑制剂，代表药物为多奈哌齐。多奈哌齐可通过抑制中枢乙酰胆碱酯酶，降低神经递质-乙酰胆碱的降解，提高ad患者中枢兴奋性，提高患者的记忆力和认知水平、改善行为和精神障碍，是临床广泛使用的抗ad药物之一。

2、多奈哌齐临床应用剂型有片剂、口崩片和贴剂。盐酸多奈哌齐片剂是临床最常使用的剂型，口服生物利用度高(～100％)，半衰期长(～70h)；但药物口服吸收入血后难以透过血脑屏障进入中枢发挥作用。此外片剂不利于吞咽困难老年患者服药，且口服后引起恶心、呕吐、腹泻等胃肠道副作用；此外针对重度ad治疗需加倍剂量(10mg/d)，导致心动过缓、心率不齐等外周胆碱能副作用凸显，降低了患者用药顺应性。盐酸多奈哌齐口崩片可咀嚼后吞咽服药，大大提高了吞咽困难老年患者的顺应性，但无法避免血脑屏障药物入脑限制以及口服给药带来的胃肠道副作用和外周胆碱能副作用等问题。2022年3月多奈哌齐贴剂(商品名adlarity)经fda批准上市，通过透皮给药可实现7天内平缓持续释药(5或10mg/d)，降低了胃肠道毒副作用，提高了患者的顺应性。但透皮给药生物利用度较低且长期使用易引起皮肤刺激性；此外药物透皮后需吸收入血再转运入脑，依旧无法避免外周胆碱能副作用以及存在血脑屏障限制药物入脑的问题。因此，ad临床治疗迫切需要对“低剂量、高效能”脑部递送药物的制剂形式和技术手段以减少给药剂量，提高药物入脑效率，降低副作用，改善ad患者长期给药顺应性。

3、经鼻给药可绕过血脑屏障限制，经嗅神经通路高效吸收入脑，提高药物脑内生物利用度，降低给药剂量；增加吞咽困难老年患者用药便利性同时避免口服给药带来的胃肠道副作用和外周胆碱能副作用。因此，利用经鼻给药优势可实现多奈哌齐高效脑内递送，可改善多奈哌齐临床应用的安全性和顺应性问题。专利cn109803663a公开了具有多孔赋形剂的鼻用药用组合物，使用介孔二氧化硅壳核结构载体实现对多奈哌齐等一系列药物的荷载，但载体材料组成复杂、降解困难，存在潜在的安全性问题。专利cn109640947a公开了鼻内药物粉末组合物，通过使用表面活性剂、增稠剂、糖醇等辅料制备可鼻内施用的干粉剂用于递送多奈哌齐等一系列药物，但干粉剂存在给药剂量不准确等问题。现未有专利公开使用鼻喷剂递送多奈哌齐入脑治疗ad。本专利公开一种多奈哌齐鼻喷剂配合鼻喷装置实现精准、一步式给药，提高吞咽困难老年患者用药顺应性并减轻毒副作用；多奈哌齐入脑后可长效维持脑内乙酰胆碱酯酶低活性状态，减少用药次数、降低给药剂量，利于ad长期用药需求。

4、多奈哌齐不同分子形式(解离盐或碱)影响药物生物组织透过性和滞留性，多奈哌齐碱相比盐形式的组织透过性高且易实现脑组织滞留。多奈哌齐贴剂(商品名adlarity)药物储库中包含盐酸多奈哌齐通过与碳酸氢钠原位产生多奈哌齐碱，释放后可高效透过生物组织吸收入血。但多奈哌齐碱溶解度低，药物水溶液浓度无法满足经鼻给药的小体积高浓度给药需求。使用增溶技术可显著提高多奈哌齐碱的溶解度，例如liu等人(asian j pharmsci.2019mar；14(2):183-192)以多奈哌齐碱和环糊精为基材，通过液液置换和乙醇蒸发法制备多奈哌齐碱/环糊精包合物，加入其他基材制备为口腔分散膜，提高了多奈哌齐碱的溶解度，同时掩盖了多奈哌齐苦味并提高了药物生物利用度。制备方法中使用了乙醇作为多奈哌齐碱和环糊精的共溶剂通过搅拌包合、溶剂挥发制备包合物，制备工艺复杂且存在有机溶剂残留带来潜在安全性问题。mohd yasir等人(artificial cells nanomedicine andbiotechnology.2018；46(8):1838-1851)使用单硬脂酸甘油酯为基材，吐温-80和泊洛沙姆188为乳化剂，使用溶剂乳化分散法制备多奈哌齐固体脂质纳米粒，但制备过程中使用了氯仿等有机溶剂，存在潜在的安全性问题；制备步骤中需将脂质加热至65℃易造成脂质氧化。现有多奈哌齐碱的制备方法存在制备过程复杂、引入有毒有机溶剂和制备条件苛刻等问题，亟需制备工艺简单、制备条件温和、易于工业放大的制备方法。

技术实现思路

1、本发明针对多奈哌齐口服、透皮给药方式的缺陷，提供一种多奈哌齐鼻喷剂，包含一定量的多奈哌齐碱，经鼻给药后高效入脑，低剂量长效发挥中枢乙酰胆碱酯酶抑制作用。本发明还公开了多奈哌齐鼻喷剂制备简单、条件温和、易于工业放大生产的制备方法。

2、本发明是通过以下技术手段实现的：

3、第一方面，本发明保护一种多奈哌齐鼻喷剂，所述多奈哌齐鼻喷剂包括多奈哌齐碱和/或多奈哌齐盐、渗透压调节剂、ph调节剂、螯合剂、防腐剂等；按质量百分比计，其包含以下组分：0.1～3％多奈哌齐碱和/或多奈哌齐盐、0.1～5％渗透压调节剂、0～0.02％防腐剂、0～0.2％螯合剂、适量ph调节剂、水补加至100％。

4、在具体的实施方案中，所述多奈哌齐鼻喷剂可以不添加防腐剂，现配现用。

5、在具体的实施方案中，可以多奈哌齐可以不添加螯合剂。

6、优选的，按质量百分比计，所述多奈哌齐鼻喷剂包含以下组分：0.5～3％多奈哌齐碱和/或多奈哌齐盐、0.9～5％渗透压调节剂、0.01～0.02％防腐剂、0.1～0.2％螯合剂、适量ph调节剂、水补加至100％。

7、更优选的，按质量百分比计，所述多奈哌齐鼻喷剂包含以下组分：0.5％多奈哌齐碱和/或多奈哌齐盐、0.9％渗透压调节剂、0.01％防腐剂、0.1％螯合剂、适量ph调节剂、水补加至100％。

8、在具体的实施方案中，所述的多奈哌齐鼻喷剂，所述的多奈哌齐碱为多奈哌齐游离碱，所述多奈哌齐盐为盐酸多奈哌齐、硫酸多奈哌齐、硝酸多奈哌齐、双羟萘酸多奈哌齐等。

9、在具体的实施方案中，所述渗透压调节剂为氯化钠、甘油、葡萄糖、磷酸盐和枸橼酸盐等，优选为氯化钠。

10、在具体的实施方案中，所述防腐剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、尼泊金乙酯、山梨酸、山梨酸钾等。

11、在具体的实施方案中，所述螯合剂为乙二胺二乙酸和/或其盐；所述的ph调节剂为盐酸或氢氧化钠、枸橼酸或枸橼酸钠、碳酸氢钠等。

12、在具体的实施方案中，所述多奈哌齐鼻喷剂还包含有增溶剂和/或冻干保护剂。

13、第二方面，本发明还保护前文所述多奈哌齐鼻喷剂的制备方法。

14、在具体的实施方案中，所述制备方法选自如下制备方法a-c中的任一种：

15、a制备方法包含以下步骤：

16、(1)称取处方量的多奈哌齐盐、渗透压调节剂、防腐剂、螯合剂依次加至纯水中，搅拌并充分溶解；

17、(2)搅拌下缓慢滴加ph调节剂至溶液ph为4～8，补加水定容后将所得溶液定量装样至单剂量或多剂量鼻喷装置中得多奈哌齐鼻喷剂；

18、b制备方法包含以下步骤：

19、(1)称取处方量的多奈哌齐盐、渗透压调节剂、增溶剂、防腐剂、螯合剂依次加入纯水中，室温下搅拌均匀；

20、(2)搅拌下缓慢滴加ph调节剂至溶液ph为6～11，所得溶液继续搅拌4～6h；

21、(3)过滤除去不溶物，补加水定容后将所得溶液装样至单剂量或多剂量鼻喷装置中，得多奈哌齐鼻喷剂；

22、优选的，所述多奈哌齐鼻喷剂进一步包含增溶剂和/或冻干保护剂，所述增溶剂选自环糊精、环糊精衍生物、葡聚糖中的一种或多种，优选为环糊精及其衍生物；

23、c制备方法包含以下步骤：

24、(1)称取处方量的多奈哌齐游离碱，加入乙醇并超声或搅拌溶解混匀为多奈哌齐碱储备液；称取处方量增溶剂加入乙醇并超声或搅拌溶解；

25、(2)量取处方量的多奈哌齐碱储备液加至增溶剂溶液中混匀，混合液转移至圆底烧瓶中，30～50℃下减压旋蒸除去有机溶剂得载药干膜；将适量纯水加入至含药干膜中水化5～15min，所得溶液经探头超声或过膜挤压后得多奈哌齐碱脂质溶液；

26、(3)多奈哌齐碱脂质溶液中依次加入处方量的渗透压调节剂、防腐剂、螯合剂搅拌溶解；搅拌下缓慢滴加ph调节剂调至溶液ph值至4～8，补加水定容后定量量取溶液装样至单剂量或多剂量鼻喷装置中得多奈哌齐鼻喷剂；

27、优选的，所述增溶剂为磷脂、胆固醇、司盘、吐温等，更优选为磷脂。

28、在具体的实施方案中，前述3种制备方法可制备为冻干粉针形式，使用时复溶为多奈哌齐鼻喷溶液剂使用。

29、在更具体的实施方案中，所述冻干保护剂包含葡萄糖、甘露糖、蔗糖、乳糖、海藻糖中的一种或多种。

30、本发明提供前述多奈哌齐鼻喷剂的冻干粉针形式的制备方法，所述制备方法包含以下步骤：

31、(1)精密量取多奈哌齐鼻喷剂溶液，加入处方量的冻干保护剂并搅拌均匀；将所得溶液装样至容器中，在-20～-80℃下预冻4～12h；

32、(2)将预冻的多奈哌齐鼻喷剂放置于冻干机中，在-20～-80℃下冻干8～24h得多奈哌齐鼻喷剂冻干粉针。

33、第三方面，本发明还保护前述多奈哌齐鼻喷剂在制备治疗阿尔兹海默症、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、脑外伤性痴呆、血管性痴呆、路易体痴呆、孤独症、唐氏综合征、注意力缺陷多动障碍、肌无力等疾病的药物中的应用。

34、所述的多奈哌齐鼻喷剂，直接鼻喷或使用纯水复溶后鼻喷使用，给药剂量0.3～3mg/次，给药间隔1～5天。

35、与现有技术相比，本发明的有益效果：

36、(1)鼻喷给药，可提高吞咽困难老年患者顺应性和用药安全性。

37、(2)鼻喷给药经嗅区神经高效入脑，脑靶向效率比口服给药提高10倍，低剂量发挥药效，用药剂量可降低至口服1/3至1/30。

38、(3)提高药物脑/血分布比，降低外周多奈哌齐含量，减轻毒副作用，提高给药安全性。

39、(4)多奈哌齐鼻喷剂给药后可实现长效乙酰胆碱酯酶抑制作用，对比口服给药乙酰胆碱酯酶抑制时间延长4～5倍，延长患者给药频次，提高患者顺应性。

40、(5)多奈哌齐鼻喷剂制备方法实现多奈哌齐盐实现碱化增溶，解决多奈哌齐碱水溶性差的问题，制备工艺简单、制备条件温和、生产效率高，易于工业放大生产。