一种皮肤双重靶向载药共聚物胶束及其制备方法、应用

：本发明属于医药，具体涉及一种皮肤双重靶向载药共聚物胶束及其制备方法及应用。

背景技术

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背景技术：

1、皮肤由表皮层、真皮层和皮下组织三部分组成，同时还具有毛囊、汗腺、皮脂腺等附属器。表皮厚度为100～150μm，由外向内可分为角质层、透明层、颗粒层、棘层、基底层。其中，角质层的功能是防止水分散失和避免外界有害物质进入皮肤。真皮层厚度为3～5mm，主要由胶原蛋白组成，但也含弹性蛋白、血管、神经和汗腺。皮下组织可达数毫米厚，由脂肪微小叶和疏松结缔组织组成，连接皮肤与肌肉、骨骼等深层组织，具有缓冲机械压力、储存能量等功能。

2、经皮给药系统(transdermal drug delivery systems，tdds)是指药物通过皮肤进入体循环或者皮肤内部发生作用。tdds正广泛应用于肥胖、帕金森、糖尿病、镇痛、阿尔茨海默病、高血压、关节炎等方面。经皮给药的临床优点包括(1)延长药物作用时间，降低给药次数，提高患者顺应性。(2)降低血药浓度，减少全身副作用。(3)避免肝脏的首过效应和胃肠道对药物的降解作用，控制药物释放速率，从而减少个体差异。(4)给药过程中若出现不良反应，可立即中断给药，提高了用药安全性。(5)可作为药物储库，使药物在较长的时间内持续扩散，适用于生物半衰期短和给药频率高的药物。

3、现如今，纳米技术已用于治疗皮肤疾病。纳米载体不仅增加药物在皮肤内的储留时间，还可能增加药物的表观溶解度，限制皮肤渗透性。这不仅提高了生物利用度，还降低了药物的全身毒性。此外，纳米载体表面修饰的配体可以实现靶向特异性性能以及长期循环。例如，对于特应性皮炎和银屑病等皮肤疾病，特点是慢性瘙痒、炎症、皮肤屏障破坏，纳米载体的优点在于不需要克服角质层的屏障作用而使药物进入活性皮肤层而不进入体循环，以避免脱靶效应。这些类型的皮肤疾病更适于使用纳米载体来增强药物皮肤渗透、保留和靶向性。

4、聚合物纳米粒的粒径一般在20-500nm，这可以增加药物在皮肤表面的浓度，从而提高药物在表皮层和真皮层的渗透。研究显示小于20nm的纳米颗粒可能穿透或渗透完整皮肤，小于45nm的纳米颗粒可能穿透受损皮肤，较大的颗粒可能转位或储存在皮肤附属器中。

5、透明质酸(hyaluronic acid，ha)是由葡萄糖醛酸和n-乙酰氨基葡萄糖为重复单元组成的高分子多糖，广泛存在于脊椎动物组织细胞外基质中。ha在皮肤修复、伤口愈合、组织再生、抗炎、免疫调节等方面发挥重要作用。cd44是ha的主要受体，是一种存在于细胞膜上的糖蛋白，在所有人体健康皮肤中均有一定程度的表达。cd44在表皮的角质形成细胞中高度表达，其可以指导ha及ha配方复合物的定位，使其快速渗透到受体部位并与受体相结合。研究发现，在银屑病发炎的皮肤表皮中，cd44高度表达，ha分布明显减少，这表明过表达的cd44可以作为新型活性靶向纳米载体的潜在靶点，可应用于皮肤局部给药，延长药物作用时间，增加药效。

6、trpv1是一个四聚体离子通道，每个亚基由838个氨基酸组成，以同源四聚体和异源四聚体形式存在。trpv1在角质形成细胞、皮脂细胞、伤害感受器、免疫细胞中表达，且在老年皮肤中表达量增加。研究显示，香草醇(vanillyl alcohol，van)是一种辣椒素结构相关的香草素类似物，对trpv1具有一定的激动作用。

7、硬脂胺(octadecylamine，c18)是一种阳离子型脂质化合物，将其与透明质酸共价结合后可形成两亲性共聚物胶束载体，其所具有的疏水链与脂质材料性质相似，皮肤亲和力强。

8、基于此，针对透明质酸的性能，采用化学合成接枝的方式复合硬脂胺和香草醇，形成一种新型的经皮递送载体，用于难溶性药物皮肤内的滞留时间。

技术实现思路

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技术实现要素：

1、本发明提供一种疗效确切、制备方法简单、适合大规模工业化生产并能够促进难溶性药物皮肤滞留的双重靶向载药共聚物胶束载体及制备方法及应用。

2、本发明的技术方案为：

3、一种香草醇-透明质酸-硬脂胺胶束载体，其特征在于，其为如下结构：

4、其中，m，i为聚合度，硬脂胺接枝率为22％，香草醇接枝率为26％，透明质酸平均分子量5k～100k

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6、所述的一种香草醇-透明质酸-硬脂胺胶束载体，其特征在于，所述胶束载体的平均粒径为190-250nm。

7、所述的一种香草醇-透明质酸-硬脂胺胶束载体具有双重靶向作用，能够靶向皮肤中的cd44受体和trpv1受体。

8、所述的一种香草醇-透明质酸-硬脂胺胶束载体可作为负载及缓释药物释放材料。

9、所述的一种香草醇-透明质酸-硬脂胺胶束载体的制备方法，其特征在于包括下述步骤：(1)将透明质酸溶解在溶剂中，催化剂活化后，加入硬脂胺，混合，反应结束后，透析除杂，冷冻干燥，得到透明质酸-硬脂胺胶束载体；

10、(2)将透明质酸-硬脂胺胶束载体溶解，催化剂活化，加入香草醇，混合，反应结束后，透析除杂，冷冻干燥，得到香草醇-透明质酸-硬脂胺胶束载体。

11、进一步而言，所述的方法，

12、步骤(1)中催化剂包括羧基或羟基活化剂；混合步骤包括超声处理和物理搅拌中的至少一种；透明质酸与硬脂胺的摩尔比例为1:3-3:1；

13、步骤(2)透明质酸-硬脂胺胶束载体与香草醇的摩尔比例为1:1-1:5；所述的催化剂为n-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或1-羟基苯并三唑或4-二甲氨基吡啶。

14、一种皮肤双重靶向载药共聚物胶束，其特征在于，包括香草醇-透明质酸-硬脂胺胶束载体和疏水性药物。所述的疏水性药物包括但不局限于维生素e、二氧化钛、氧化锌、水杨酸、积雪草苷、壬二酸、虾青素、异维a酸、维a酸、阿达帕林、酮康唑、他克莫司、甲氨蝶呤、姜黄素、紫草素、白藜芦醇、山奈酚、芹菜素、辣椒素、丹皮酚、二氧化钛、顺铂、卡铂、咪喹莫特。

15、所述的皮肤双重靶向载药共聚物胶束在经皮给药系统中的应用，其特征在于所述的经皮给药系统中的应用包括但不局限于抗衰老、防晒、美白、抗皱、痤疮、特应性皮炎、银屑病、黑色素瘤、基底细胞癌或鳞状细胞癌。

16、作用原理：

17、本发明所述的促进难溶性药物皮肤滞留的香草醇-透明质酸-硬脂胺纳米载体，通过将原料进行适合的重量配比，使得各种原料成分协同作用，并将硬脂胺、香草醇接枝在低分子量透明质酸主链上，得到一种既能载药同时又具有皮肤靶向作用的胶束载体(van-ha-c18)。一方面利用透明质酸良好的皮肤渗透性；另一方面，胶束载体香草醇-透明质酸-硬脂胺可以形成储库。将胶束载体香草醇-透明质酸-硬脂胺与难溶性药物投入到溶剂中，可以自组装形成载药纳米胶束，利用透明质酸及香草醇的受体结合作用，使其停留在皮肤外或皮肤中缓慢释放药物，增加活性药物在皮肤中的滞留时间。

18、本发明应用分子对接软件autodock发现香草醇能够和trpv1发生氢键相互作用，并制备了一种促进难溶性药物皮肤滞留的香草醇-透明质酸-硬脂胺胶束载体，结果发现此胶束载体与trpv1有更强的结合能力，具有一定的靶向作用。香草醇-透明质酸-硬脂胺胶束载体粒径均一、分布均匀、结构稳定。在负载难溶性药物后，胶束载体具有缓释作用，能在皮肤内滞留较长时间，适用于特应性皮炎等疾病。

19、有益效果：

20、(1)利用透明质酸和硬脂胺可以发生酰胺反应，透明质酸和香草醇可以发生酯化反应的特点，将两者结合在一起，形成聚合物胶束。

21、(2)根据透明质酸和香草醇都能够和皮肤中的受体结合，既增加药物的溶解度，又能增加内部活性药物在皮肤中的滞留时间。