一种盐酸美金刚缓释混悬剂及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂制备，具体涉及一种盐酸美金刚缓释混悬剂及其制备方法。

背景技术：

1、盐酸美金刚(menantine hydrochloride，mh)是一种新型、低中度亲和力、电压依赖、非竞争性n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗药，可非竞争性阻滞nmda受体，降低谷氨酸引起的nmda受体过度兴奋，防止细胞凋亡，改善记忆，是新一代改善认知功能的药物，它是第一个批准用于治疗中度至重度阿尔茨海默病的药物。盐酸美金刚分子式为c12h21n·hcl；为白色结晶或粉末；能溶于有机溶剂，易溶于甲醇，溶解于水。盐酸美金刚的绝对生物利用度约为100％，口服后食物不影响美金刚的吸收，胃肠道吸收良好。

2、适应儿童以及老人等特殊人群患者的剂型和制剂非常有限，由于这类病人与成年人在生理功能上的差异，除了给药剂量上的区别外，对剂型的要求及服药的顺应性也有不同的要求，口服片剂或者胶囊剂等固体制剂常常因为口感不适以及不容易分剂量等问题，而导致此类患者的服用不便，影响正常治疗方案的完成和药效的发挥。口服液体混悬剂相比于常规制剂，如片剂、胶囊剂等具有口服后吸收好；便于患者分剂量服用，可以根据治疗阿尔茨海默症轻重程度的不同以及病程调整剂量；液体制剂更易于吞咽，从而解决了药物难以下咽的问题，提高患者的服药顺应性等优点。但盐酸美金刚的苦味很强，做成一般的口服液体制剂苦味明显，对于患者来说也难以吞服。而且相对于其他的口服液体制剂，口服液体缓释制剂在胃中几乎不释放药物，药物在肠道中释放并且在体内延长药物作用，能够减少服药次数，具有对胃的刺激较少、降低毒副作用的特点。因此，开发一种药物稳定性好、载药量高、口感好、药物缓释效果优异、对胃肠道刺激小的盐酸美金刚缓释混悬剂是非常有意义的。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明旨在提供一种盐酸美金刚缓释混悬剂及其制备方法。本发明创造性地利用药物树脂结合包衣技术控制药物释放，制备得到的盐酸美金刚缓释混悬剂具有药物稳定性好、载药量高、顺应性好、药物缓释效果优异、对胃肠道刺激小。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、第一方面，本发明提供了一种盐酸美金刚缓释混悬剂，所述盐酸美金刚缓释混悬剂主要是由盐酸美金刚和阳离子交换树脂irp69制成载药树脂，再通过浸渍剂浸渍制成浸渍树脂，然后利用包衣材料进行包衣制成微囊，最后与辅料混合所制成；；其中包衣材料中使用的包衣囊材为eudragit rs100和/或eudragit rl100。

4、本发明所涉及的盐酸美金刚缓释混悬剂采用阳离子交换树脂作为药物盐酸美金刚的载体，将药物负载于树脂材料上，能够掩盖药物本身的苦味，更易于患者吞服；同时盐酸美金刚的载药量较高，稳定性、再分散性也较为优异；采用乳化溶剂挥发法包衣对药物进行包覆，使药物定向性在肠道中崩解释放，降低对胃的刺激，并且能够延长药物作用时间，减少患者服用次数。

5、在本发明的一些具体实施方案中，所述阳离子交换树脂与盐酸美金刚的质量比为1:2～2:1，优选1～1.5:1；所述载药树脂与浸渍剂的质量比为1:2～1:1；所述浸渍树脂与包衣囊材的比例为20:1～5:1；所述包衣囊材的浓度为3～10mg/ml。

6、所述浸渍剂为聚乙二醇3350、聚乙二醇4000中的一种或两种的组合。

7、所述包衣材料中还包括增塑剂；优选的，所述增塑剂为丙二醇、聚乙二醇200或聚乙二醇400中的任意一种或至少两种的组合；优选的，所述增塑剂占包衣囊材的比例为0～10％。

8、所述药用辅料包括助悬剂、润湿剂、矫味剂、香味剂、增稠剂、防腐剂、消泡剂或着色剂中的任意一种或至少两种的组合。

9、所述至少两种的组合例如分散剂和保湿剂的组合，甜味剂、香味剂和着色剂的组合，增稠剂和防腐剂的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。

10、所述助悬剂包括黄原胶、微晶纤维素--羧甲基纤维素钠(avicel cl-611)、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种。

11、所述矫味剂包括甘露醇、山梨醇、蔗糖、糖精钠、甜橙香精、薄荷香精、桔子香精中的一种或几种。所述至少两种的组合例如甘露醇和山梨醇的组合、山梨醇和蔗糖、甘露醇和蔗糖和甜橙香精的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。

12、所述润湿剂包括乙醇、丙二醇、甘油中的一种或几种。

13、所述防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯或苯甲酸钠中的一种或几种。所述至少两种的组合例如羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯的组合、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯的组合、对羟基苯甲酸丙酯和苯甲酸钠的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。

14、所述消泡剂包括二甲基硅油。所述着色剂包括fd&c黄6号。

15、第二方面，本发明还提供一种如第一方面所述的盐酸美金刚缓释混悬剂的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

16、(1)将盐酸美金刚和阳离子交换树脂在去离子水中混合，制备载药树脂复合物；

17、(2)将步骤(1)得到的载药树脂复合物用浸渍剂进行浸渍，抽滤，烘干，过筛得到浸渍树脂；

18、(3)将步骤(2)得到的浸渍树脂与包衣材料用乳化溶剂挥发法进行包衣，得到盐酸美金刚包衣微囊；

19、(4)将步骤(3)得到的盐酸美金刚包衣微囊与辅料、水混合，得到盐酸美金刚缓释混悬剂。

20、步骤(1)中所述载药树脂复合物的制备方法为：将盐酸美金刚与水混合后再加入离子交换树脂，待溶液中药物浓度不再随时间变化时，水洗，抽滤，烘干即得；或者，将阳离子交换树脂与水混合后置于层析柱内，再将盐酸美金刚溶液加入层析柱进行层析，待流出液的药物浓度等于加入液的浓度，水洗干燥即得；所述盐酸美金刚的浓度为1～9mg/ml；制备过程中温度为20～40℃。

21、步骤(2)中所述浸渍的温度为40～60℃。

22、步骤(3)中所述乳化溶剂挥发法为将司盘80搅拌下混溶于液体石蜡中形成连续相；将包衣材料和增塑剂溶解于有机溶剂中形成分散相，浸渍树脂加入至分散相中成混悬状态，将混悬状态的分散相逐滴加入到连续相中，20～60℃下搅拌2～8h，50～60℃干燥过筛得到盐酸美金刚包衣微囊。

23、作为本发明最优选的实施方案：

24、本实施例提供一种盐酸美金刚缓释混悬剂，其中，阳离子交换树脂irp69与盐酸美金刚的质量比为1:1；所述载药树脂与浸渍剂聚乙二醇4000的质量比为1:2；浸渍树脂与包衣囊材的比例为10:1；包衣囊材的浓度为5mg/ml。

25、辅料的选择及重量份比例如下：黄原胶400份、微晶纤维素100份、甘油2.4份、桔子香精200份、蔗糖200份、丙二醇1.0份、对羟基苯甲酸甲酯50份、对羟基苯甲酸丙酯50份、二甲基硅油100份、甜橙香精15份、fd&c黄6号5份、蒸馏水100份；

26、其制备工艺如下：

27、(1)药物树脂的制备

28、将浓度为5mg/ml的盐酸美金刚水溶液与离子交换树脂irp69以盐酸美金刚与离子交换树脂的质量比1：1混合，25℃磁力搅拌2h后，静置，水洗抽滤，50℃～60℃干燥，过筛得到药物树脂复合物；

29、(2)药物树脂的浸渍

30、取聚乙二醇4000溶于去离子水中，加热至60℃，加入步骤(1)制备的载药树脂，载药树脂与浸渍剂聚乙二醇4000的质量比为1:2，搅拌30min后，放凉抽滤，50℃～60℃干燥过筛得浸渍树脂；

31、(3)药物树脂微囊的制备

32、将包衣囊材(eudragit rl100)及增塑剂聚乙二醇400溶解于有机溶剂丙酮中，搅拌溶解作为分散相；将步骤(2)获得的浸渍树脂缓慢加入到分散相中，搅拌使其处于混悬状态(包衣囊材与浸渍树脂的质量比为1:10；增塑剂占包衣囊材的比例为5％；包衣囊材浓度为5mg/ml)。另将液体石蜡、丙酮和司盘80按体积比8:2:1混合均匀，作为连续相。将混悬状态的分散相逐滴加入到连续相中，40℃下搅拌4h，抽滤并用石油醚洗涤滤渣，50℃～60℃干燥过筛得到盐酸美金刚树脂微囊。

33、(4)药物树脂微囊混悬剂的制备

34、量取一定量的去离子水，加热到40℃，将黄原胶和微晶纤维素加入到溶液中，搅拌使其溶解，继续加入一定量的甘油和丙二醇，加入矫味剂桔子香精、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、二甲基硅油、fd&c黄6号，混合均匀后用去离子水定容到100ml。待溶液混合均匀后加向其中加入处方量步骤(3)制备的盐酸美金刚包衣微囊(每毫升中约含有盐酸美金刚2mg)。

35、与现有技术相比，本发明的有益效果是：

36、本发明采用浸渍药物树脂复合物技术，将盐酸美金刚与药物载体和溶剂混合溶解、分离后得到药物树脂复合物；再将该药物树脂复合物与浸渍剂反应后得到浸渍药物树脂复合物；再采用乳化溶剂挥发法制得包衣盐酸美金刚包衣微囊；再制备混悬基质，将盐酸美金刚包衣微囊均匀分散于混悬基质中，得到盐酸美金刚缓释混悬液。树脂材料能够掩盖药物本身的苦味，更易于患者吞服；同时盐酸美金刚的载药量较高，稳定性、再分散性也较为优异；乳化溶剂包衣使药物缓慢释放，降低对胃的刺激，并且能够延长药物作用时间，减少患者服用次数。本发明首次以盐酸美金刚为模型药物，利用离子交换树脂技术制备了盐酸美金刚药物树脂复合物，并考察了其释放特性，联合使用浸渍技术和包衣技术，制备了缓释作用良好的药物树脂缓释微囊。药物在口腔中几乎不发生离子交换，能有效的掩盖药物的苦味，易于老人患者服用，在一定程度上丰富了老年人用药。