环氧广藿香烯及其组合物在制备预防和/或治疗化疗相关性腹泻药物中的应用

本发明属于生物医药，具体涉及环氧广藿香烯及其组合物在制备预防和/或治疗化疗相关性腹泻药物中的应用。

背景技术：

1、化疗相关性腹泻(chemotherapy induced diarrhea，cid)是肿瘤患者化疗过程中最为常见的消化系统并发症，通常是指由肿瘤治疗引起的无痛性或轻度疼痛的腹泻，呈喷射性水样便，主要临床表现为恶心，呕吐，腹泻，食欲减退、消化吸收不良等，严重时可出现厌食、水电解质及酸碱平衡失调、营养不良、贫血等，甚至出现化疗相关性死亡，其中腹泻是化疗副作用的重要表现。随着化疗药物在肿瘤临床治疗中的推广，在疗效提高的同时，化疗相关性腹泻的发病也日益常见，其中以五氟尿嘧啶、伊立替康、甲氨蝶呤、顺铂等药物最为常见。化疗相关性腹泻具有发生率高、危害大的特点，常导致溃疡形成、出血、腹泻、疼痛等症状，严重影响肿瘤患者的治疗及生活质量，增加感染概率和死亡率，也影响了化疗进程。因此，防治化疗相关性腹泻对改善肿瘤患者的生活质量和提高肿瘤患者的预后具有极高的临床应用价值和社会价值。

2、化疗相关性腹泻治疗的主要目的是控制症状，减轻痛苦并预防继发性感染。现代药物中洛哌丁胺是化疗相关性腹泻的首选治疗药，生物利用度小，直接作用于平滑肌的阿片受体，阻止乙酰胆碱和前列腺素的释放，从而抑制肠蠕动，促进葡萄糖以及水电解质的重吸收而治疗腹泻。但洛哌丁胺对有合并症的腹泻疗效有限，且高剂量下可能会导致麻痹性肠梗阻。奥曲肽是一种人工合成的生长抑素的八肽衍生物，可直接作用于上皮细胞，抑制胃肠激素及胰腺的分泌，抑制胃肠蠕动，延长大肠排空时间以及调节胃肠道电解质和水分的转运，减少肠系膜血流及水电解质分泌，增加肠道对水电解质的重吸收。但奥曲肽价格高昂，且报道显示其预防性给药后，与安慰剂相比，并不能防止或减少结直肠癌患者腹泻的发生或严重程度，还可能导致脂肪性痢疾。为克服这些药物的不良反应，降低剂量是最直接有效的途径，但随着剂量的降低，药效和有效时间亦随之下降。因此，筛选安全高效的治疗化疗相关性腹泻的药物及其组合物，是解决现有技术难题的重要手段之一。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服上述现有技术中存在的问题，提供一种环氧广藿香烯及其组合物在制备预防和/或治疗化疗相关性腹泻药物中的应用。

2、本发明是通过下述技术方案进行实现的：

3、第一方面，本发明提供环氧广藿香烯在制备预防和/或治疗化疗相关性腹泻药物中的应用。

4、第二方面，本发明提供环氧广藿香烯与洛哌丁胺的组合物在制备预防和/或治疗化疗相关性腹泻药物中的应用。

5、本发明首次研究发现环氧广藿香烯具有缓解体重和饮食量下降以及腹泻的作用，可用于预防和/或治疗化疗相关性腹泻。洛哌丁胺是现代药物中治疗化疗相关性腹泻的首选药物，本发明通过研究发现洛哌丁胺与环氧广藿香烯具备协同作用，能共同用于预防和/或治疗化疗相关性腹泻药物中。

6、所述环氧广藿香烯的结构式如式(ⅰ)所示：

7、

8、作为本发明所述应用的优选实施方式，所述化疗相关性腹泻是指肿瘤化疗过程所引起的腹泻。

9、作为本发明所述应用的优选实施方式，所述化疗相关性腹泻是指以体重和饮食量下降以及腹泻为主要特征的肠道病理变化。

10、作为本发明所述应用的优选实施方式，所述药物还包括与环氧广藿香烯没有拮抗作用的药物和/或药学上可接受的辅料。

11、当环氧广藿香烯和与其没有拮抗作用的药物或辅料如洛哌丁胺共同使用时，同样具有缓解体重和饮食量下降以及腹泻的作用，可用于预防和/或治疗化疗相关性腹泻。

12、作为本发明所述应用的优选实施方式，所述药物的剂型包括口服制剂、注射剂、吸入剂和外用制剂。

13、作为本发明所述应用的优选实施方式，所述环氧广藿香烯的制备方法为：在0℃～4℃条件下，β-广藿香烯和氧化剂在有机溶剂中反应制得。

14、作为本发明所述应用的优选实施方式，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸；所述有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷；所述β-广藿香烯与所述间氯过氧苯甲酸的质量比为1：(1～2)。

15、作为本发明所述环氧广藿香烯与洛哌丁胺的组合物在制备预防和/或治疗化疗相关性腹泻药物中的应用的优选实施方式，所述环氧广藿香烯与所述洛哌丁胺的质量比为(10～40):(10～40)。

16、优选地，所述环氧广藿香烯与所述洛哌丁胺的质量比为1:1。

17、本发明的另一目的在于提供一种预防和/或治疗化疗相关性腹泻的药物组合物，所述药物组合物包含环氧广藿香烯或环氧广藿香烯与洛哌丁胺的组合物。

18、环氧广藿香烯或环氧广藿香烯与洛哌丁胺的组合物应用于药物中，具有预防和/或治疗化疗相关性腹泻的作用，扩宽了化疗性腹泻治疗药物的可选范围。

19、本发明具有如下有益效果：本发明公开了环氧广藿香烯及其组合物在制备预防和/或治疗化疗相关性腹泻药物中的应用。一方面，本发明首次发现环氧广藿香烯具有缓解体重和饮食量下降以及腹泻的作用，可用于预防和/或治疗化疗相关性腹泻。另一方面，环氧广藿香烯与治疗化疗相关性腹泻药物洛哌丁胺联合应用，具有协同增强治疗化疗相关性腹泻的作用，能够提高化疗相关性腹泻的治疗药物在药物领域的使用效率和使用范围。

技术特征：

1.环氧广藿香烯在制备预防和/或治疗化疗相关性腹泻药物中的应用。

2.环氧广藿香烯与洛哌丁胺的组合物在制备预防和/或治疗化疗相关性腹泻药物中的应用。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述化疗相关性腹泻是指肿瘤化疗过程所引起的腹泻。

4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述化疗相关性腹泻是指以体重和饮食量下降以及腹泻为主要特征的肠道病理变化。

5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物还包括与环氧广藿香烯没有拮抗作用的药物和/或药学上可接受的辅料。

6.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型包括口服制剂、注射剂、吸入剂和外用制剂。

7.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述环氧广藿香烯的制备方法为：在0℃～4℃条件下，β-广藿香烯和氧化剂在有机溶剂中反应制得。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸；所述有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷；所述β-广藿香烯与所述间氯过氧苯甲酸的质量比为1：(1～2)。

9.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述环氧广藿香烯与所述洛哌丁胺的质量比为(10～40):(10～40)。

10.一种预防和/或治疗化疗相关性腹泻的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含环氧广藿香烯或环氧广藿香烯与洛哌丁胺的组合物。

技术总结
本发明涉及环氧广藿香烯及其组合物在制备预防和/或治疗化疗相关性腹泻药物中的应用，属于生物医药技术领域。一方面，本发明首次进行环氧广藿香烯的合成并发现环氧广藿香烯单独使用具有缓解体重和饮食量下降以及腹泻的作用，可用于预防和/或治疗化疗相关性腹泻。另一方面，本发明发现环氧广藿香烯与治疗化疗相关性腹泻药物洛哌丁胺联合应用，能够协同增强治疗化疗相关性腹泻的作用，从而提高了临床药物的使用效率和范围。

技术研发人员：刘煜洪,黄宁,韦桂兰,甘宇璇,吴嘉振,罗慧娟,关凤坤,李梦瑶,陈丽萍
受保护的技术使用者：广州中医药大学(广州中医药研究院)
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14