一种ET患者进展为post-ETMF的风险预测模型构建方法及系统

本发明涉及血液系统肿瘤不良预后的风险预测，具体涉及一种et患者进展为post-etmf的风险预测模型构建方法及系统。

背景技术：

1、原发性血小板增多症(essentialthrombocytosis，et)为骨髓增殖性肿瘤中的经典型亚型之一。是一种以造血干细胞克隆性增殖为特征的慢性髓系肿瘤。影响其生存的不良预后包括进展为et后骨髓纤维化(post-etmf)、全血细胞减少，骨髓衰竭，或转化为急性白血病，形成血栓等。最近梅奥诊所一项纳入1076名et患者的研究报道，13％的et患者进展为post-etmf[n.szuber et al.,3023mayo clinic patients with myeloproliferativeneoplasms:risk-stratified comparison of survival and outcomes data amongdisease subgroups.mayo clin proc 2019,94,599-610.]。et患者进展为post-etmf，其生活质量及生存时间都会较et明显下降。目前et患者预后可根据国际预后积分系统ipset进行总体预后评分[f.passamonti etal.,a prognostic model to predict survival in867world health organization-defined essential thrombocythemia at diagnosis:astudy by the international working group on myelofibrosis research andtreatment[j].blood,2012,120,1197-1201.]。针对et患者病程中发生血栓风险的概率可根据et血栓预后国际积分(ipset-thrombosis)系统[barbuit,finazzig,carobbioa,etal.development and validation of an international prognostic score ofthrombosis in world health organization-essential thrombocythemia(ipset-thrombosis)[j].blood,2012,120(26):5128-5133]可分为低风险、中风险及高风险三个等级。然而，进展为post-etmf是et患者生活质量及生存时间下降的另一个重要原因。但以上的评分系统都不适用于评估et患者进展为post-etmf的风险。若能在et患者未发生疾病进展之前，发现一些对预后具有警示作用的临床参数，对et患者进展为post-etmf的风险进行早期预测，对于临床医生早期评估决策及积极采取预防危险因素，改善患者预后具有重要意义。

2、原发性血小板增多症诊断标准：符合4条主要标准或前三条主要标准和次要标准即可诊断et，主要标准：①血小板计数(plt)≥450×10^9/l；②骨髓活检示巨核细胞高度增生，胞体大、核分叶的成熟巨核细胞数量增多，粒系、红系无显著增生或左移，且网状纤维极少轻度(1级)增多；③不能满足bcr-abl+慢行髓性白血病、真性红细胞增多症(pv)、原发性骨髓纤维化(pmf)、骨髓增生异常综合症(mds)和其他髓系肿瘤的who诊断标准；④有jak2、calr或mpl基因突变。次要标准：有克隆性标志或无反应性血小板增多症的证据[vannucchiam,barbuit,cervantesf,et.al.philadelphia chromosome-negativechronic myeloproliferative neoplasms:esmo clinical practice guidelines fordiagnosis,treatment and follow-up[j].ann oncol,2015,26suppl 5:v85-99.]。et后骨髓纤维化(post-etmf)诊断标准采用骨髓纤维化研究和治疗国际工作组(iwg-mrt)标准[barosig,mesara,thielej,etal.proposed criteria for the diagnosis of post-polycythemia vera and post-essential thrombocythemia myelofibrosis:aconsensus statement from the international working group for myelofibrosisresearch and treatment[j].leukemia,2008,22(2):437-438]。确诊et进展为post-etmf一定要满足的主要标准之一是骨髓活检组织有2/3级(按0～3级标准)或3/4级(按0～4级标准)的骨髓纤维化，需要通过定期的骨髓活检对患者疾病进行监测。骨髓活检属于侵入性、有创操作，价格较昂贵，存在一定的局限性。不适宜作为常规复查检测项目。目前尚未有标准可以用于评估et患者进展为post-etmf的风险评估。因此，迫切的需要更好、更简便的技术和手段作对et患者进展为post-etmf风险评估及常规监测。

3、et作为mpn的一大经典亚型，慢性炎症最近被认为是mpn，包括原发性血小板增多症(et)，真性红细胞增多症(pv)、原发性骨髓纤维化(pmf)克隆性增殖的触发因素和驱动因素[hasselbalch hc.perspectives on chronic inflammation inessentialthrombocythemia,polycythemia vera,and myelofibrosis.is chronic inflammation atrigger and driver of premature atherosclerosis,clonal evolution and secondcancer？blood2012；119:3219–25.]。特别是骨髓微环境中的炎症反应，炎症促进骨髓纤维化和破坏正常造血，为恶性克隆提供优势环境[d.a.c.fisher,j.s.fowles,a.zhou,s.t.oh,inflammatory pathophysiology as a contributor to myeloproliferativeneoplasms.front immunol 12,683401(2021).]。

4、红细胞分布宽度(rdw)通过将红细胞体积的标准偏差(sd)除以平均红细胞体积(mcv)并乘以100来计算。作为血常规中常规检测项目之一，用于评估红细胞体积异质性的临床参数。越来越多研究致力于rdw与多种疾病预测之间的关系，被用作一种新型疾病预测因子。并且可能与炎症反应相关。比如，rdw与心脑血管疾病的发生存在强相关，并且可作为心脑血管疾病的预测因子[n.li,h.zhou,q.tang,red blood cell distribution width:anovel predictive indicator for cardiovascular and cerebrovasculardiseases.dis markers 2017,7089493(2017).]。在et患者中，rdw与患者血栓形成相关，高rdw较低rdw患者更易发生血栓[i.krecak,f.krecak,v.gveric-krecak,high red bloodcell distribution width might predict thrombosis in essential thrombocythemiaand polycythemia vera.blood cells mol dis 80,102368(2020).]。另外，rdw升高是原发性骨髓纤维化(pmf)患者生存时间减少的相关因素[m.lucijanic et al.,the degreeof anisocytosis predicts survival in patients with primarymyelofibrosis.actahaematol 136,98-100(2016).]。此外，rdw被认为是炎症反应的可代替生物标志物，它与c反应蛋白、血沉等反应体内炎症的指标有强相关性，体内炎症反应，诱导造血干细胞成熟障碍，导致rdw升高，这一发现侧面支持rdw是体内炎症反应的另一潜在可能标志物。[m.g.t.giuseppe lippi,md；martina montagnana，relation between redblood cell distribution widthand inflammatory biomarkers in a large cohortofunselected outpatients.arch pathol lab med 133(4):628–632.,(2009).]。并且，rdw作为血常规中存在的一项指标，不会产生额外的费用。在疾病监测及预测上有巨大的潜力。

5、吸烟患者与慢行炎症之间的关系已得到充分确认[om o,avezov k,aizenbud d,reznickaz.cigarettesmoking and inflammation revisited.respirphysiolneurobiol2013；187:5–10]。个人吸烟史与mpn风险之间存在着显著差异，这种关联可以通过吸烟引起的慢性炎症状态和氧化应激导致干细胞基因组的不稳定，最终导致克隆性进展来解释。也有未明确的证据指出个人吸烟史与et患者进展为更具有恶性的继发性骨髓纤维化相关[lindholma.；hasselbalch,h.c.smoking and philadelphia-negativechronic myeloproliferative neoplasms.eur.j.haematol.2016,97,63–69.]。

6、nomogram列线图作为近年来常用的预测疾病预后及转归的一种新手段。根据患者临床特征差异，发明与开发nomogram列线图预测疾病预后情况是一种常用且直观手段。可根据其预测风险，进行疾病监测及早干预，从而获得临床净收益。基于临床特征构建nomogram列线图进行疾病进展的预测，具有无创、简介方便、易于实施和操作、经济等诸多优点，且适合常规的监测。即通过现有的实验室检查指标，如血常规、生化常规、b超等常规检查，用r软件将独立危险因素用于nomogram列线图的构建。得出et进展为post-etmf的风险预测模型。该模型对临床医务人员对患者疾病早期监测和尽早预防具有重要的临床意义及现实价值。目前尚未有相关预测et进展为post-etmf的模型。

技术实现思路

1、本发明的目的在于，针对现有技术的不足，提供一种基于临床特征的简单、直观的风险预测模型，能够对et患者进展为post-etmf的风险进行预测。实现早期的评估及干预。

2、本发明采用的技术方案如下：

3、一种et患者进展为post-etmf的风险预测模型构建方法，包括：

4、(1)收集et患者的临床数据，包括是否进展为post-etmf和白细胞计数、血红蛋白计数、血小板计数、红细胞比容、红细胞分布宽度、平均血小板体积、甘油三酯、胆固醇、尿酸、乳酸脱氢酶、是否脾脏肿大、jak2v617f基因突变、药物治疗情况、体质症状、确诊年龄、吸烟史中的多种；

5、(2)对收集的et患者的临床数据进行单变量和多变量的二元logistic回归分析，获得et患者进展为post-etmf的独立危险因素；

6、(3)基于步骤(2)获取的独立危险因素构建et患者进展为post-etmf的风险预测模型。

7、进一步地，所述步骤(3)中，采用r软件对步骤(2)获取的独立危险因素构建nomogram列线图，获得et患者进展为post-etmf的风险预测模型。

8、进一步地，所述et患者进展为post-etmf的风险预测模型表示如下：

9、风险评分＝-2.234×106x3+0.001041235x2+-0.148133532x+6.759712796

10、x＝a+b+c-0.91*d+155

11、其中，a为是否脾脏肿大的赋值，若为是，a取值43，否则取值0；b为是否有吸烟史的赋值，若为是，b取值46，否则取值0；c为是红细胞分布宽度的赋值，若红细胞分布宽度大于>15％，c取值53，否则取值0；d表示血红蛋白数值。

12、进一步地，还包括步骤(4)，基于收集et患者的临床数据对et患者进展为post-etmf的风险预测模型进行验证。

13、一种et患者进展为post-etmf的风险预测系统，包括：

14、预测模块，将待预测患者的临床数据输入至所述et患者进展为post-etmf的风险预测模型构建方法构建获得的et患者进展为post-etmf的风险预测模型，获得待预测患者进展为post-etmf的风险评分。

15、进一步地，还包括：

16、数据获取模块，用于获取待预测患者的临床数据。

17、本发明提供了一种基于临床参数特征构建et患者进展为post-etmf的风险预测模型的方法，具有如下技术效果：

18、本发明模型预测采用临床常用血常规、b超中的指标和患者基本情况作为预测的独立因素，评估手段简单，分析时间短，对患者无明显侵入性损伤。因此，患者具有好的依从性，特别适用于et患者常规监测。该预测模型基于临床参数评估et患者进展为post-etmf的风险。具有良好的辨别力及预测准确性，且临床净收益高。

19、基于nomogram列线图构建的et患者进展为post-etmf的风险预测模型，将复杂的统计模型的结果直观的表现出来，赋予终点事件的影响因素相应的分值，针对性强，易于快速简单的进行评估。通过统计各因素的总分来计算终点事件的发生概率，为临床提供了便捷可靠的方法，对et患者的随访及病情评估具有高度实用价值。能够有助于医护人员进行决策及对其预后进行评估，并且还可以对影响疾病进展的因素进行一定程度上的预防。为医务人员提供相应的依据。