糖类皮质激素在制备预防和治疗病毒性上呼吸道疾病药物中的应用

本发明属于医药，涉及糖类皮质激素在制备防治病毒性上呼吸道疾病药物中的应用，尤其是涉及糖类皮质激素在制备经鼻腔等局部给药以预防和/或治疗病毒性上呼吸道疾病药物中的应用。

背景技术：

1、1.主要可经上呼吸道感染的病毒与相应疾病

2、可经人体上呼吸道感染的病毒(以下称“此类病毒”)主要有鼻病毒、冠状病毒、腺病毒、麻疹病毒、呼吸道合胞病毒、埃可病毒及柯萨奇病毒等。

3、此类病毒经呼吸道感染可引发的疾病(以下称“此类疾病)主要有各种类型的流行性感冒(流感)、禽流感、传染性非典型肺炎(sars)、新型冠状病毒感染(covid-19)、流行性腮腺炎、麻疹与水痘等。

4、2.此类病毒传播特点与此类疾病发生机理等

5、虽然此类病毒感染和其相应疾病发生机理与传播方式等各有不同，但大体一致或相似，可简单归纳为：

6、外环境病原体进入人的机体有90％以上系经器官组织黏膜感染，此类病毒的主要感染靶标是上呼吸道上皮黏膜细胞。

7、此类病毒很容易发生变异而成为机体不同的抗原性。

8、在此类病毒入侵呼吸道的初期，机体天然免疫系统即迅即启动，而病毒感染后期的机体相应组织炎症和损伤则由复杂的免疫病理反应引起，如covid-19侵入机体后的较短时间内就会受到天然免疫系统监视和清除，但在疾病发展到末期，免疫功能的过度作用要导致机体发生多方面病理变化而严重损害健康甚至危及生命。

9、大量研究结果证实，此类病毒引发的多为自限性疾病。如流感，其致病病毒在患者体内经几天或十几天即不存在。

10、3.此类疾病危害

11、此类疾病虽多为自限性，但是，如各种类型流行性感冒的多发性与广泛流行程度以及要多方面损伤机体组织，一旦发生，往往为大量人员生命健康和生产生活带来重大损失。

12、4.现有防治此类疾病的主要疫苗与化学药物等

13、(1)疫苗与其接种等情况

14、预防此类疾病中的麻疹、水痘与流行性腮腺炎等疾病有免疫性能确实的疫苗可用，并在国内外易感人群中接种率较高而使相应疾病基本被有效防控。

15、但是，如最常发的各类流感，我国现接种的疫苗成分仅涵盖了甲型流感h1n1、h3n2亚型和乙型流感victoria型抗原。并且，其疫苗有效保护期只能维持6个月至8个月。又有病毒的经常变异，造成下次流行的毒株很可能与以往不同，这就需要对疫苗所用的抗原成分进行调整，又有必须在发现与确定病毒新株才能实施而需要时间。

16、

17、

18、(2)化学与生物制剂药物

19、目前为止，可用于此类疾病等病毒性疾病防治的化学药物主要有金刚烷胺、阿昔洛韦与利巴韦林等，生物制剂有干扰素。由于致病性病毒不同于致病菌，是在机体组织细胞里复制增殖，使抗病毒药物用于预防与治疗体内病毒感染多效果不确实，并必然同时一定程度地损伤机体组织正常细胞性能。

20、5.糖类皮质激素概念、分类和其与本发明有关药理作用等

21、(1)概念

22、糖类皮质激素(亦称肾上腺糖皮质激素，glucocorticoid，gc)是人体肾上腺皮质中束状带分泌的一类甾体激素，为生理性皮质醇，具有调节糖、脂肪、蛋白质的生物合成与代谢和抑制免疫应答、抗炎、抗毒与抗休克等多方面复杂的生理作用。

23、(2)按疗效时间长短分类

24、短效类：如地松类，可地松，氢化可的松。

25、中效类：泼尼松、氢化泼尼松、强的松龙。

26、长效类：米松类，例如地塞米松与倍他米松等。

27、(3)与本发明有关的局部外用药理作用及其机理

28、1)制止局部炎性反应：

29、①降低毛细管壁的通透性以减少炎症渗出，进而减轻局部炎症表现的充血、肿胀与疼痛等。

30、②抑制受伤细胞促炎症化学因子形成以降低炎症反应。

31、③稳定溶酶体膜的结构以维系其正常性能。

32、④抑制结缔组织增生，减轻或防止组织粘连与疤痕的形成。

33、2)抗过敏：

34、①减少病变组织过敏物质的形成与释放。

35、②减轻过敏与炎性反应引起的充血，水肿，皮疹平滑肌痉挛及细胞被损害的程度。

36、③破坏具有免疫活性的淋巴细胞性能。

37、3)常用于鼻腔局部的种类与其药效机理

38、由于对gc进行氟化可明显提高其药效，外用此类药物多为氟松类，如氟氢可的松与氟氢松。鼻腔给药以其局部作用治疗鼻炎与鼻窦炎的药物主要有：二丙酸倍氯米松(bdp)、布地奈德(bud)、氟尼缩松(fl)、丙酸氟替卡松(fp)、莫米松(mf)和曲安奈德(ta)等。

39、gc是目前治疗鼻炎与鼻窦炎最有效的药物之一，主要药理作用是穿过靶细胞膜进入细胞浆与相应受体结合，增加抗炎基因的转录和减少炎性基因转录以发挥抗炎作用进而降低黏膜组织炎性反应。

40、6.与本发明可能有关的全身作用、毒性与副作用

41、实施本发明所涉及技术是将gc类药物在几天时间内按照国家药典为其规定的外用剂量作用于鼻腔等局部，即使有很少量经鼻腔黏膜组织吸收与经吞咽进入胃肠道，也要因肝脏的首过代谢率而全身生物利用度极低。可以说对所不直接接触的器官组织的作用“微不足道”。因此，在实施本发明时就其对机体其它器官组织可能造成的毒副作用无需考虑。特殊需要时可参照相关资料操作。尤其是多有文献报道，鼻腔局部应用gc只能有很少量的经吞咽进入胃肠道而被快速灭活使得作用降到最小，又有胃肠道对此类药物吸收性能较低，加之吸收会经肝脏首过效应的作用，其进入全身组织形成的残存率极低以至可完全忽略不计。所以此类药物经上呼吸道上皮组织给药所能形成包括全身用药产生的免疫调节效应等作用可不必考虑。

42、亦依据上述机理，gc通过口服、肌肉与静脉注射等给药偶然发生的全身不良反应乃至极其偶发的休克以致死亡的过敏现象与本发明无直接相关性，故本发明亦不予敷述。

43、也据此，至于gc经皮肤吸收抑制下丘脑-肾上腺轴、医源性库欣综合征以至致畸等全身性疾病反应是极其罕见的，并这些作用的发生是需要大量并很长时间应用。

44、据广泛资料查找，尚未见到gc类药物外用对人体与动物毒性强度等的明确信息。

45、gc以黏膜给药的局部过敏与全身性不良反应尚未见报道。皮肤局部外用gc发生接触部分过敏，isaksson等报道在欧洲长期使用糖皮质激素的皮炎与湿疹患者中，应用含糖皮质激素的常规皮肤斑贴研究，阳性发生率大约为2.9％-5.8％。国内有报道为4.28％。所述外用gc造成接触部分局部过敏初期(指数日内)无临床表现与自身感觉的隐匿性，一直多要在超过一个月或更长时间用药才可能有可见性红斑、局部瘙痒与肿胀灼热感觉等非感染性皮损，这些反应在停止用药后可很快恢复。可致皮肤萎缩甚至肌肉萎缩等严重现象的发生就更是超高剂量并很久的应用而偶然的事件了，根本上不影响本发明的实用性。

技术实现思路

1、本发明涉及糖类皮质激素在制备经鼻腔等局部给药以预防和/或治疗病毒性上呼吸道疾病药物中的应用。

2、本技术人在用gc类药物为多位患者治疗鼻炎与鼻窦炎的临床实践中，此类药物经鼻腔局部给药对流行性感冒与新型冠状病毒感染(covid-19)等病毒经呼吸道感染引发的全身性疾病预防与治疗可产生良好效果。继之通过与辽宁省大连大学中山医院(以下简称“协作医院”)的合作，进一步进行临床实验及相关理论研究，更具体地证实了本发明所涉及技术具有良好的可行性，其效果明显优于现有的同种用途药物。如本发明《具体实施方式》中所列，本技术人在协作医院发热门诊部分别通过鼻腔等外部使用gc类药物与现治疗流行感冒及covid-19的常用药物作了对比试验。由于gc类药物局部应用具有的极好抗过敏与抗炎等性能，将其制剂涂布或/h和喷撒到患者的鼻腔并经自行机械性吸入接触到咽喉，他们的鼻腔阻塞与发痒的感觉大多在1min～2min即消失或显著缓解，打喷嚏与咳嗽等现象迅即停止，并这种作用可维持6h以致12h。应该是由于在鼻腔内的机械性阻隔，更重要的是其上皮黏膜组织毛细血管的被收缩和炎症被缓解等而明显减弱了病毒侵入细胞几率，致全身的发热、头与肌肉酸痛等症状很快显著缓解或消失。病毒侵入的减少使相应疾病程度下降，小剂量的病毒侵入机体，不但可使机体抗原转阴时间大为提前，而且在体内引起的免疫效应使机体可产生足够的抗体而形成免疫效应。虽然这些想法未经抗原与抗体检测证实，但大量临床应用效果足以显示gc类药物通过上鼻腔等上呼吸道给药对病毒性上呼吸道感染具有确实的优越性、可行性与实用性。

3、本技术人和协作医院医学与生物学专家及医务人员根据临床效果以及结合理论探讨，认为本发明技术原理大体还有：

4、此类疾病多为自限性疾病，致病病毒侵袭机体途径主要是上呼吸道，尤其鼻腔与咽部。即使很少情况的从眼睛进入，病毒也必须经由泪管进入鼻腔开始其感染过程。至于肺泡小囊这一呼吸道最深部分，因缺乏纤毛而使其只能有极少此类病毒在那里形成感染。鉴于此类病毒只限于呼吸道感染，故极少在血液以至机体其它器官组织被检测到。鼻腔是流感病毒侵袭机体的主要部位；sars病毒也主要是在鼻腔侵入并复制进而形成感染；现多有研究结果证明，鼻部与咽部是covid-19病毒感染人体的初始部位。

5、本发明所依据的理论更具体的是：

6、1.制止与减弱此类病毒感染

7、致病微生物侵袭机体的首要并关键一步，是在其感染位点与易感组织细胞实质性接触，进而通过与细胞膜上的特异性受体结合被介导入细胞质复制并进一步在细胞核里增殖，使这些细胞成为其“复制工厂”。如covid-19确诊患者出现症状后的1天～7天，在口咽/鼻咽处发现有大量covid-19病毒。

8、此类药物制剂进入鼻腔等，首先覆盖其上皮组织进而机械性地阻隔了病毒与易感细胞的直接接触，并迅即消除黏膜充血这一病毒感染所需重要条件。机体因此作用使病毒感染剂量减少而有效地避免或减轻了疾病的发生与病情程度。

9、固然，此类药物制剂不可能制止鼻腔中所有存在病毒与鼻黏膜的接触。但是，由于大量病毒被“拒之门外”，其感染剂量大幅度降低而可能使机体不能达到发病所需感染剂量。机体天然免疫系统因少量病毒的侵入而首先启动，病毒继之的再次少量侵入(亦由此类药物在鼻腔等的作用)被机体先天性免疫系统消灭而不能致病，同时提供充足时间产生适宜性免疫反应。

10、更重要的是：此类病毒在被感染细胞里复制增殖的大量子代病毒，必须是在造成细胞经代谢紊乱——死亡——裂解，最后经膜融合才能进入相邻细胞继续复制增殖。机体组织细胞裂解是溶酶体在一系列病理因子作用下破裂进而释放的水解酶消化整个细胞形成的。众所周知，gc在活性细胞里可产生的一个重要作用是稳定溶酶体膜进而阻止溶酶的释放而保护细胞不被裂解。

11、与人体其它黏膜上皮细胞一样，鼻粘膜组织无时不有大量细胞正常凋亡。虽然是生理现象，但细胞的凋亡与坏死形成的细胞病理学变化最终结果极为相似。溶酶体可延缓细胞凋亡。由于gc可稳定溶酶体膜的作用，即可有效地减少鼻粘膜细胞凋亡数量而对病毒在鼻腔黏膜中的复制——增殖及传播具有一定组织病理学意义。虽此方面尚未见报道，但在理论是可以推导的。

12、2.制止黏膜组织损伤与其促进修复

13、人们用大量理论与实践均已证实，此类病毒更容易通过如慢性鼻炎患者的完整性被破坏的鼻腔上皮组织感染——复制增殖——扩散，进一步导致其黏膜细胞代谢紊乱与大量细胞器损伤而造成上皮组织脱落。gc可迅速确实地消除这种非细菌性炎症，一方面避免了病毒进一步感染必需的炎性反应病理因子，同时也可避免或大幅度减少鼻炎与鼻窦炎等的继发或发展。

14、3.消除或减少病毒经上呼吸道向外环境播散

15、鼻腔由于病毒的直接刺激，最重要的是引发的过敏并分泌大量黏液等，此类病毒存在于其中的气溶胶与飞沫里，通过人的呼吸、喷嚏、咳嗽与讲话等向环境传播进而感染他人。据英国广播公司(bbc)报道，伦敦卫生与热带医学院流行病学教授大卫·海曼(davidheyman)经试验证明，covid-19病毒经在黏膜细胞复制产生的大量子病毒，通过飞沫与气溶胶颗粒随人的喷嚏与咳嗽等动作播撒到大气中而感染环境一定范围内的宿主。其中最重要的是喷嚏，有人检测过，咳嗽一声能排除几百个致病病毒，打一个喷嚏带有的病毒可多达20000个。大卫·海曼等关注到了来自麻省理工学院的一项研究结果：人们的咳嗽可以将病毒传播6米，而打喷嚏可远达8米，因此，covid-19病毒感染后经喷嚏而导致他人感染为最重要途径。

16、如上述，gc类药物涂布或喷撒到初发此类疾病患者的鼻腔并经自行吸入接触到咽喉，他们的鼻腔发痒、打喷嚏以及阻塞等过敏与炎性反应的感觉，大多在1min～2min消失或显著缓解，打喷嚏与咳嗽等迅即停止，并这种作用可维持到再次如上用药时(一般为6h与12h后)。此类药物这一方面作用，尤其在此类病毒感染初始阶段更为具有实用性。本技术人在为此类疾病患者“当鼻子刚有发痒感觉时”，甚至周围有人感染而自己无异常感觉(如感染与传播性极强的2022年冬季新冠病毒性感染的奥密克戎毒株流行高峰时)可立即用药效果更为确实，这一做法具有重大的临床意义。

17、首先，gc制剂可制备为涂布或喷雾等方式使用于鼻腔的各种制剂，也可制备为喷布或含漱直接为咽喉黏膜给药制剂，两类制剂可同时或分别应用。

18、其次，以下几方面具体事项在实施本发明时可应用与注意：

19、①由于gc类药物经氟化可提高性能，实施本发明可优选氟松类，如氟氢可的松与氟氢松等。各种药物使用剂量按照国家现行规定标准实施于本发明。

20、②鼻腔等上呼吸道上皮组织细胞膜上的每种gc受体不同并数量各有一定限度，故该类药物不宜超过常规剂量，提倡优选使用两种或两种以上此类药物制备复方制剂。

21、③此类药物可与抗病毒与收缩血管等其它药物组分合用制备本发明所涉及的药物制剂。尤其此类病毒感染后很可能要程度不同地引发感染位点组织发生病原菌姬发感染，有必要时可与抗生素等杀菌与抑菌药物制备复方制剂。

22、④制剂可添加促渗剂以加强gc对鼻粘膜表面组织的渗透性。

23、⑤提倡此类药物制剂中添加表面活性剂，其原理是：此类病毒被鼻涕的气溶胶与飞沫携带到外环境，必须保持水合状态才能感染下一个宿主。鼻涕的成分主要有水分、无机盐、蛋白质、脂肪、脱落黏膜细胞、空气中化学物质与灰尘等，这些复杂的结构成分，使病毒被包裹其中，随着喷嚏与咳嗽所排出的气溶胶与飞沫向环境扩散而感染他人。此类药物的制剂中添加表面活性剂，使气溶胶与飞沫表面张力下降而当排出到大气环境中多可破裂，病病毒粒子被释放出来而使其失去水分等的包裹裸露于大气中，即因重力学作用传播距离大幅度缩短。更重要的是病毒裸露于干燥、阳光紫外线照射等失去或显著减低感染力。即使是随着空气流通进入新的宿主呼吸道，其粘着能力也因失去水分的附着力而下降。虽然这方面目前未见具体报道，本技术人认为鼻涕中在表面活性剂作用下其所含气溶胶与飞沫所发生的如上物变化，在理论上是有可能的。如有报道说感冒病毒在大气环境干燥情况下并有阳光照射只能存活两分钟。

24、如具有良好成型性与无刺激性的高分子量聚乙二醇，关于表面活性剂的选用可参考相关知识实施。

25、⑥本发明所涉及药物制剂剂型的选定及其所用基质等

26、可应用软膏剂、喷雾剂、滴鼻剂、含漱剂等，也可利用已有新技术制备凝胶剂微球、脂质体、乳剂等可用上呼吸道给药的剂型。

27、剂型的基质的选择应用以及其它制剂技术，均可按照药剂学、药物学与药理学等中的常规技术实施。

28、⑦鼻腔——尤其因病毒等疾病因素作用而呈病理性变化的鼻腔里有大量鼻涕，在具体使用本发明所涉及药物制剂时，可先送入一次，稍待一两分钟将其擤出。由于gc可迅速制止黏膜分泌，鼻涕可显著减少，这时再用药一次可显著增加gc在鼻腔的浓度而提高药效。

29、⑧此类药物的制剂可单独或同时在鼻腔、咽喉部喷涂和用于口腔冲洗与含漱。

30、⑨前述使用gc药物可引起的局部甚至罕见的全身性不良反应的发生，实施本发明时如认为有必要可作过敏原斑贴试验。

31、4.此类药物亦可用于防制动物此类疾病的制剂制备

32、根据本技术人与黑龙江省大庆市肇州畜牧兽医研究所就本发明核心技术实施于动物用药品制备中应用，看到其使用方法和药效机理、效果与肉眼可见副作用等均和应用于人用药物相同或大体近似，其结果所得各项参数等基本同于本发明《具体实施方式》中实施于人用药物的实施例。因此，本发明不再另予提供此方面有关事项等。

33、实施本发明的技术方案如下：

34、糖类皮质激素在制备预防和治疗病毒性上呼吸道疾病药物中的应用，所述糖类皮质激素为地塞米松、卤米松、醋酸氟轻松中的任意一种。

35、进一步的，所述病毒性上呼吸道疾病为流行性感冒或新型冠状病毒感染。

36、进一步的，治疗和预防所述流行性感冒的药物的制备方法为：取200支地塞米松磷酸钠注射液，每支装量2ml，含地塞米松磷酸钠5mg，另加入吐温20 10g，水溶性氮酮4ml，薄荷脑0.1g，加热至80℃充分溶解，分装在5ml鼻腔喷雾瓶里，每支喷雾含地塞米松磷酸钠12.5mg。

37、进一步的，治疗和预防所述流行性感冒的药物的使用方法为：往两个鼻腔内分别挤入1.0ml乳膏，揉搓两侧鼻翼，边揉边向鼻道深处吸入，感觉吸到喉部后即用药完成，每天早上起床后开始如上用药，每隔8h一次，连用4天。

38、进一步的，促进所述新型冠状病毒感染抗原转阴的药物的制备方法为：取200支地塞米松磷酸钠注射液，每支装量2毫升，含地塞米松磷酸钠5mg，另加入吐温20 10g，水溶性氮酮4ml，薄荷脑0.1g，加热至80℃充分溶解，分装在5ml鼻腔喷雾瓶里，每支喷雾含地塞米松磷酸钠12.5mg。

39、进一步的，促进所述新型冠状病毒感染抗原转阴的药物的使用方法为：往两个鼻腔内分别挤入1.0ml乳膏，揉搓两侧鼻翼，边揉边向鼻道深处吸入，感觉吸到喉部后即用药完成，每天早上起床后开始如上用药，每隔8h一次，连用4天。

40、进一步的，消除所述新型冠状病毒感染主要上呼吸道症状的药物为卤米松乳膏，每支10克，含卤米松5毫克，用法与用量为：先将鼻腔内鼻涕尽量擤出，涂入2g卤米松乳膏，边挤入边向鼻道深处抽吸，直至感觉到进入咽喉部，用一只手的拇指与食指捎用力捏住并按揉双侧鼻翼，1～2min后，将所涂药物与鼻腔渗出物大体全部擤出，再涂入2g卤米松乳膏，按照上述吸入直至按揉鼻翼的过程涂药，亦直至感觉到要高进入咽喉部，用药完成。

41、进一步的，消除所述新型冠状病毒感染主要上呼吸道症状的药物为口腔含片，制备方法为：取醋酸氟轻松原粉500mg，分析纯聚乙二醇20,000 1659.9g，果糖300g，20ml吐温80 20ml水溶性氮酮，混合在水溶箱里的60℃水中加热，不断搅拌待充分混合后，趁热加入薄荷脑0.1g再充分搅拌均匀，视稍凝固后用10目筛搓成小颗粒，用手动打压奶片机奶粉压制成直径为20mm、重量2.0g/片即为成品。

42、进一步的，消除所述新型冠状病毒感染主要上呼吸道症状的药物联合使用方法为：在鼻腔涂布卤米松乳膏同时，将一片口腔含片压入舌下，每片含片含的时间为1h，每4h～8h含一次。

43、实施本发明有益效果显著，主要有：

44、1.制止此类病毒经黏膜组织侵袭上呼吸道乃至整个机体，其作用较现有传统药物具有卓越效果。

45、2.减缓此类病毒在鼻腔等上呼吸道上皮组织增殖，其作用较现有传统药物更为优秀。

46、3.减少此类病毒经上呼吸道向外环境人员等易感者传播。