培非替尼或其药学上可接受的盐的新用途

本发明涉及药物领域，具体涉及培非替尼或其药学上可接受的盐在制备用于治疗滑膜炎的药物中的用途。

背景技术：

1、色素沉着绒毛结节性滑膜炎(pigmented villonodullar synovitis，pvns)，也称弥漫型腱鞘巨细胞瘤(diffuse type-giant cell tumor,tgct)，是一种良性的关节内软组织肿瘤，病理特征是滑膜绒毛膜病变增生，伴有铁黄色素沉着和炎症细胞浸润，具有局部侵袭性。临床表现为关节长期肿胀疼痛，活动受限，穿刺会显示血性关节液。发病率为4/百万，多见于膝关节。

2、目前，pvns的治疗方式以手术切除为主，但术后容易复发，复发率高达46％，且缺乏有效治疗药物。目前唯一获批治疗药物培西达替尼(pexidartinib)的三期临床试验数据显示，有效率仅为39％。

3、因此，临床迫切需要治疗效果好的pvns治疗药。

技术实现思路

1、本发明的目的是克服现有技术的缺点，提供疗效好的滑膜炎治疗药，即培非替尼或其药学上可接受的盐，其可用于制备治疗滑膜炎的药物。

2、为了实现以上目的，本发明提供如下技术方案。

3、培非替尼或其药学上可接受的盐在制备用于治疗滑膜炎的药物中的用途。

4、本发明利用培非替尼或其药学上可接受的盐能够有效治疗滑膜炎。所述培非替尼的结构式如下：

5、

6、在本发明的一些实施例中，所述滑膜炎可选自色素沉着绒毛结节性滑膜炎(pvns)。

7、pvns滑膜主要由成纤维细胞样滑膜细胞(fibroblast-like synoviocytes，fls)、多核巨细胞、淋巴细胞和巨噬细胞组成。其中，fls是构成滑膜层结构的主要细胞类型。正常滑膜仅有1～2层fls，而在pvns滑膜中，fls异常活化增生。同时，pvns患者滑液中的炎症因子，包括白介素(interleukin，il)-1β和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，tnf-α)明显上调。pvns的转录组学研究显示，pvns滑膜有显著的炎症反应，包括免疫细胞浸润和细胞因子分泌增加，还具有肿瘤表型。大量炎症细胞，包括t细胞、自然杀伤(naturalkiller，nk)细胞、nkt细胞和b细胞被从血液募集到滑膜，破骨细胞生成和巨噬细胞激活在pvns滑膜明显增加。活化的巨噬细胞释放大量炎症因子，与活化的fls形成级联放大反应，与滑膜炎症、高复发率、侵袭和软骨破坏密切相关。因此，抑制fls和巨噬细胞异常活化，在pvns治疗中具有重要意义。

8、janus激酶(janus kinase，jak)-信号转导因子和转录激活因子(signaltransducers and activators of transcription，stat)通路是重要的细胞因子信号转导通路之一，在细胞增殖、分化、凋亡和炎症反应等许多生物学过程中发挥重要调节作用。该通路主要由三个成分组成：酪氨酸激酶偶联受体、非受体酪氨酸激酶jak和转录因子stat。受体与配体结合后发生二聚化，激活与其偶联的jak，活化的jak使下游stat磷酸化，两个磷酸化的stat分子形成二聚体进入细胞核，与相应靶基因启动子结合，调控目的基因的转录和表达。与正常滑膜组织相比，pvns滑膜组织中p-jak、p-stat1和p-stat3表达显著增加，jak-stat通路显著活化，进一步促进细胞增殖，引起促炎细胞因子大量表达，从而促进滑膜炎症并最终导致关节破坏。因此，抑制jak-stat通路可以同时阻断多种炎症因子的信号转导，在pvns治疗中具有重要意义。

9、发明人发现，培非替尼或其药学上可接受的盐能够抑制pvns fls和巨噬细胞的jak-stat通路活化，进而抑制fls和巨噬细胞异常活化。包括抑制fls增殖，诱导fls死亡、凋亡，抑制fls迁移，诱导巨噬细胞死亡，抑制fls和巨噬细胞分泌炎症因子，从而改善患者滑膜炎症和关节破坏。因此，利用培非替尼或其药学上可接受的盐能够有效治疗pvns。

10、另外，pvns患者的1号和2号染色体均存在1p13染色体易位，而集落刺激因子1(colony-stimulating factor 1，csf-1)是染色体1p13断点的基因。csf-1易位导致csf-1在pvns部分具有恶性克隆倾向的细胞过表达。pvns滑膜的csf-1通过旁分泌和自分泌的方式作用于表达集落刺激因子1受体(colony-stimulating factor 1receptor，csf-1r)的巨噬细胞，招募巨噬细胞在滑膜聚集，这一配体-受体的作用机制为靶向抑制药物筛选提供了潜在的靶点。

11、发明人发现，培非替尼或其药学上可接受的盐对巨噬细胞的csf-1r的表达有显著的抑制作用，能够抑制csf-1r活化，减弱其活性，阻止csf-1与受体结合，抑制其信号转导，从而抑制巨噬细胞在滑膜的募集及滑膜增生。

12、在本发明的一些实施例中，培非替尼或其药学上可接受的盐可以经口施用或注射施用。

13、在本发明的一些实施例中，以按游离碱计，所述培非替尼或其药学上可接受的盐的施用剂量可为10～500mg/天，例如可为10～50mg/天、50～150mg/天、150～250mg/天、250～350mg/天、350～450mg/天或450～500mg/天。活性化合物可在宽剂量范围内有效，并且一般以药学上有效量施用。然而，应了解，化合物事实上施用的量通常将由医师根据有关环境来决定，包括待治疗的疾患、所选施用途径、实际施用的化合物、个别患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重度等等。

14、本发明还提供含有培非替尼或其药学上可接受的盐的药物制剂在制备用于治疗滑膜炎的药物中的用途。

15、在本发明的一些实施例中，所述滑膜炎可选自色素沉着绒毛结节性滑膜炎。

16、在本发明的一些实施例中，所述药物制剂的剂型可包括注射剂、片剂、冲剂、颗粒剂、丸剂、胶囊、悬浮剂、乳剂中的任一种。上述各种剂型可以根据药物制剂领域的常规工艺制备而成。

17、在本发明的一些实施例中，所述药物制剂还可包括药学上可接受的载体。所述药学上可接受的载体是指药物制剂领域常规的药物载体，例如可选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、润湿剂、色素、矫味剂、溶剂、表面活性剂中的一种或几种。

18、本发明所述填充剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖等；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、氯化钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠、泊洛沙姆等；所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、糖浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等；所述崩解剂包括但不限于干淀粉、泡腾混合物(即碳酸氢钠和枸橼酸的混合物)、酒石酸、低取代羟丙基纤维素等；所述助悬剂包括但不限于多糖如金合欢胶、琼脂、藻酸、纤维素醚和羧甲基甲壳酯等；所述溶剂包括但不限于水、平衡的盐溶液等。

19、另外，培非替尼或其药学上可接受的盐还可以与其他活性药物联合使用，以更好地治疗pvns治疗。因此，在本发明的一些实施例中，所述药物制剂还可包括其他药物，所述其他药物可选自csf-1r抑制剂、tnf阻断剂、酪氨酸激酶抑制剂、非甾体类抗炎药、止疼药和消肿药中的一种或多种。例如，所述csf-1r抑制剂可包括培西达替尼；所述tnf阻断剂可包括英夫利昔单抗；所述酪氨酸激酶抑制剂可包括伊马替尼、尼罗替尼；所述非甾体类抗炎药可包括依托考昔、西乐葆、凯芬；所述止疼药可包括舒敏片；所述消肿药可包括迈之灵。

20、术语解释

21、如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过将所存在的酸或碱部分转变成其盐形式而改性。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)例如胺的碱性残余物的无机酸盐或有机酸盐；例如羧酸的酸性残余物的碱盐或有机盐等等。本技术的药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。本技术的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般来说，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式与化学计算量的适当碱或酸在水中或有机溶剂中或两者的混合物中反应来制备；一般来说，非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(acn)是优选的。

22、如本文所用，术语“治疗”是指以下中一种或多种：(1)抑制疾病；例如抑制正经历或展示疾病、疾患或病症的病变或症状的个体中的疾病、疾患或病症(即阻止病变和/或症状进一步发展)；(2)改善疾病；例如，改善正经历或展示疾病、疾患或病症的病变或症状的个体中的疾病、疾患或病症(即逆转病变和/或症状)，例如降低疾病的严重度；或(3)预防易患所述疾病、疾患或病症但尚未经历或显示疾病的病变或症状的个体中的疾病、疾患或病症。在一些实施方案中，治疗是指抑制或改善疾病。在一些实施方案中，治疗是指预防疾病。

23、相比现有技术，本发明的有益效果：

24、本发明提供了培非替尼或其药学上可接受的盐在制备用于治疗滑膜炎的药物中的新用途，培非替尼或其药学上可接受的盐能够抑制fls增殖并诱导fls死亡、凋亡，抑制fls迁移，诱导巨噬细胞死亡，并且还能够抑制fls和巨噬细胞分泌炎症因子，因此利用培非替尼或其药学上可接受的盐能够有效治疗滑膜炎，从而扩展培非替尼的适应症，为后续培非替尼开展相关临床实验，继而发展为滑膜炎治疗药物提供依据。

25、另外，相比现有的治疗pvns的药物培西达替尼，培非替尼诱导pvns fls死亡和凋亡以及抑制炎症因子表达的效果更好，并且培非替尼诱导thp-1分化的巨噬细胞死亡和抑制炎症因子表达的效果也更好，因而对于pvns的疗效更优。