双（苯基乙烯基）类化合物在制备冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂中的应用

本发明属于医药领域，特别是涉及双(苯基乙烯基)类化合物在制备冠状病毒3clpro抑制剂中的应用。

背景技术：

1、冠状病毒在系统分类上属冠状病毒科(coronaviridae)冠状病毒属(coronavirus)，其同属的病毒为具囊膜、基因组为线性单股正链的rna病毒，是自然界中广泛存在的一类大型病毒家族。除新冠病毒外，mers-cov、sars-cov也是近年来严重危害人体健康的冠状病毒。人感染冠状病毒后，常见体征有呼吸道症状、咳嗽、发热、呼吸困难等，较严重可致肺炎、严重急性呼吸综合征、肾衰竭，甚至死亡。

2、冠状病毒外形不规则，含有约3万个碱基和14个开放阅读框，可编码复制酶、4种结构蛋白(s、e、m、n)、16种非结构蛋白和9种辅助蛋白。其中nsp是sars-cov-2病毒的一种非结构蛋白(nonstructural protein)，在病毒的复制和转录循环中发挥重要作用。nsp5是sars-cov-2的主要蛋白酶，又称3c-like protease，具有高度的结构相似性和保守性(图1)，因此3clpro可以作为开发抑制多种冠状病毒感染复制转录药物的同源靶标。

3、病毒rna在进入人类细胞后进行复制，首先编码成为多聚前体蛋白，之后多聚前体蛋白水解产生功能蛋白，水解过程主要由3cl蛋白酶完成。该蛋白酶可从多聚前体蛋白中切割出12个更小的蛋白，而这些蛋白将会参与病毒rna的复制。由于3cl蛋白酶是单正链rna病毒多聚前体蛋白水解的核心蛋白酶，在抑制病毒复制的过程中起着至关重要的作用，并且人体内没有同源蛋白，故3cl蛋白酶成为抗病毒药物研发的理想靶点，此外，3cl蛋白酶在β冠状病毒中高度保守，筛选出的3cl蛋白酶抑制剂具有一定程度的广谱抗冠状病毒能力。目前还没有发现具有疗效好、特异性高的小分子冠状病毒主蛋白酶3cl蛋白酶抑制剂。

4、双(苯基乙烯基)类化合物，具有多种生物活性，此类化合物具有抗肿瘤、利胆、抗感染、抗病毒、抗菌、抗氧化等多种药理作用。但目前还没有关于双(苯基乙烯基)类化合物可抑制3cl蛋白酶的报道。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供双(苯基乙烯基)类化合物在制备冠状病毒3cl蛋白酶抑制剂及其在制备预防和/或治疗冠状病毒所致疾病的药物中的应用。

2、本发明通过以下技术方案实现：

3、本发明提供了双(苯基乙烯基)类化合物在制备冠状病毒3cl蛋白酶抑制剂中的应用。

4、本发明还提供了双(苯基乙烯基)类化合物在制备预防和/或治疗冠状病毒所致疾病的药物中的应用。

5、在本发明的技术方案中，所述冠状病毒为mers-cov、sars-cov或sars-cov-2。

6、在本发明的技术方案中，所述的冠状病毒所致疾病为mers-cov、sars-cov或sars-cov-2引起的感染性疾病或其并发症。

7、在本发明的技术方案中，双(苯基乙烯基)类化合物的结构式如式ⅰ：

8、

9、其中，x为中的一种；

10、r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地选自氢原子、羟基和甲氧基。

11、在本发明的技术方案中，所述式ⅰ的代表性化合物选自如下化合物：

12、

13、

14、本发明提供了一种治疗和/或预防冠状病毒所致疾病的药物，其包括双(苯基乙烯基)类化合物本身、其药学上可接受的酸、碱、盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、前药中的一种或几种。

15、在本发明的技术方案中，所述药物的剂型包括：胶囊剂、片剂、颗粒剂、凝胶剂、缓释剂、口服液、滴丸剂、乳剂、注射剂和纳米制剂中任意一种。

16、与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：

17、本发明发现双(苯基乙烯基)类化合物具有抑制冠状病毒3cl蛋白酶活性的作用，且半数抑制浓度低，抑制效果好，能发挥抗冠状病毒的作用，可用来预防和/或治疗冠状病毒引起的感染，并用于制备预防和/或治疗冠状病毒所致疾病的药物。

技术特征：

1.双(苯基乙烯基)类化合物在制备冠状病毒3cl蛋白酶抑制剂中的应用。

2.双(苯基乙烯基)类化合物在制备预防和/或治疗冠状病毒所致疾病的药物中的应用。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述双(苯基乙烯基)类化合物的结构式如式ⅰ所示：

4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述双(苯基乙烯基)类化合物为去甲基姜黄素、脱甲氧姜黄、二甲氧基姜黄素、双去甲基姜黄素、四甲基姜黄素、二甲基姜黄素、二氢姜黄素、1,5-双(3,4-二甲氧基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮或(1e,4e)-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮。

5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，去甲基姜黄素、脱甲氧姜黄或双去甲基姜黄素。

6.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述冠状病毒为mers-cov、sars-cov或sars-cov-2。

7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述冠状病毒3cl蛋白酶为sars-cov 3cl蛋白酶或sars-cov-2 3cl蛋白酶。

8.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述冠状病毒所致疾病为mers-cov、sars-cov或sars-cov-2引起的感染性疾病或其并发症。

9.一种治疗和/或预防冠状病毒所致疾病的药物，其特征在于，包括双(苯基乙烯基)类化合物、其药学上可接受的酸、碱、盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、前药中的一种或几种。

10.根据权利要求9所述的治疗和/或预防冠状病毒所致疾病的药物，其特征在于，所述药物的剂型包括：胶囊剂、片剂、颗粒剂、凝胶剂、缓释剂、口服液、滴丸剂、乳剂、注射剂和纳米制剂中任意一种。

技术总结
本发明提供双(苯基乙烯基)类化合物在制备冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂及其在制备预防和/或治疗冠状病毒所致疾病的药物中的应用。本发明发现双(苯基乙烯基)类化合物具有抑制冠状病毒3CL蛋白酶活性的作用，且半数抑制浓度低，抑制效果好，能发挥抗冠状病毒的作用，可用来预防和/或治疗冠状病毒引起的感染，并用于制备预防和/或治疗冠状病毒所致疾病的药物。

技术研发人员：李菡,刘玉婷,刘孙典,杜聪,路琦,杨岫锭,周莹,李佳轩,赵宇晴,张洁,李嘉麟,翟晓沛,高悦
受保护的技术使用者：陕西科技大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13