一种多烯类抗真菌药物组合物及其应用

本发明属于医药，具体涉及一种用于预防和治疗真菌所致疾病的药物组合物，其包含多烯类抗真菌药物或其药学上可接受的盐与维生素d或其类似物。

背景技术：

0、技术背景

1、真菌感染根据侵犯人体的部位可分为浅部真菌病与深部真菌病，前者主要病原体为皮肤癣菌、马拉色菌和念珠菌，每年影响超过10亿人；后者主要病原体为念珠菌、曲霉、毛霉、隐球菌为代表的条件致病真菌。

2、真菌感染以药物治疗为主，但可用药物十分有限，主要是唑类(氟康唑、伏立康唑等)、棘白菌素类(卡泊芬净、米卡芬净等)、多烯类(两性霉素b)三类。其中，两性霉素b是治疗深部真菌感染的重要药物，疗效显著，是现有抗真菌剂中最广谱、耐药性最低的药物之一，尤其是对唑类、棘白菌素类耐药者，它常常作为最后一道防线，但剂量依赖性肾毒性与输注相关不良反应等的高发生率使其临床应用受限。如何增强其疗效、减轻毒性，是抗真菌药物研发重点工作之一。

3、目前，已报道的多种对多烯类两性霉素b、制霉菌素增效的分子，包括纯多酚姜黄素、小檗碱、大蒜素、acteoside、白花丹素等植物来源小分子化合物；phialotide f、nectriatide、simpotentin等微生物提取物；以及利福喷丁、芬戈莫德等已上市药物等。但这些分子大部分仅在体外较窄的浓度范围内对两性霉素b增效，体内安全性与有效性不明，尚不能在临床直接使用。

4、减毒方面开发了新型两性霉素b脂质制剂，包括脂质体两性霉素b、两性霉素b脂质复合物、两性霉素b胶体分散束，其毒性减轻，但价格昂贵，尤其对发展中国家病人难以使用，而他们侵袭性真菌感染病人更多、病死率更高。而且，脂质体两性霉素b减毒是通过降低其肾脏分布实现的，但肾常是侵袭性真菌感染载菌量最多的脏器，因而它往往需要更大的剂量来实现相同的肾内病原体清除效果。

5、由此可见，现有的抗真菌药物存在着毒副作用大、临床使用受限以及药物组合物匮乏等问题，仍需继续寻找安全有效的对两性霉素b增效减毒的方式，以扩大其使用范围，增加深部真菌感染患者生存率。

6、有鉴于此，特提出本发明所述技术方案。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种抗真菌药物组合物，其可有效减小多烯类抗真菌药物的最小抑菌浓度、增加其体内疗效、减少其肾毒性，从而扩大其适用范围、提高真菌感染患者生存机会。

2、因此，第一方面，本发明提供一种抗真菌药物组合物，包含a组分和b组分，其中a组分选自多烯类抗真菌药物或其药学上可接受的盐；b组分选自维生素d或其类似物。

3、优选地，所述a组分包括两性霉素b或制霉菌素，b组分选自维生素d2、维生素d3、25(oh)d、1,25(oh)2d或艾地骨化醇。

4、

5、优选地，所述a组分为两性霉素b，b组分为维生素d3。

6、优选地，所述多烯类抗真菌药物或其药学上可接受的盐与维生素d或其类似物质量比600：1～5：1，优选为250：1～25：1。

7、本发明所述的药物组合物，还包括一种或多种药学上可接受的载体。

8、本发明所述药学上可接受的载体是指一种或多种适合给予人或其它脊椎动物的相容的固体或液体填料、稀释剂或包封物质，还包括天然或合成的有机或无机成分，与活性成分组合以促进应用。

9、具体的，本发明所述药学上可接受的载体包括除活性成分外包含在剂型中的物质，包括但不限于药学领域的脂质体、微囊、微球、胶束、纳米粒、脂质复合物、胶体分散体、稀释剂、崩解剂、沉淀抑制剂、表面活性剂、助流剂、粘合剂、润滑剂、分散剂、助悬剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、缓冲剂、吸收剂、着色剂、香味剂、甜味剂、矫味剂或抗氧化剂。

10、其中，剂型可以为注射剂、溶液剂、片剂、胶囊剂，锭剂、丸剂、糖锭剂、凝胶、糖浆、悬浮液、酊剂、擦剂、醑剂、粉剂、油剂、糊剂、硬膏剂、涂膜剂、气雾剂、含片、贴膜剂、滴鼻剂、滴耳剂、栓剂、脂质体夹层的或脂质体包封的活性化合物的冻干制剂或在水性悬浮液中的脂质复合物。

11、本发明提供的药物组合物，同时包含多烯类抗真菌药物或其药学上可接受的盐与维生素d或其类似物的药物组合物形式；多烯类抗真菌药物或其药学上可接受的盐与维生素d或其类似物各自制剂的组合形式(例如药盒)。

12、本发明还提供了制备这样的药物组合物的方法。所述方法包括将本发明的药物组合物的活性成份按一定比例放置在药学上可接受的载体中。

13、另一方面，本发明还提供了上述药物组合物在制备抗真菌药物中的应用。

14、进一步地，所述的药物组合物用于预防和/或治疗真菌所致的疾病。

15、优选地，所述真菌选自念珠菌属、曲霉属、组织胞浆菌属、球孢菌属、毛霉属、隐球菌属、着色芽生菌属、毛癣菌属属或小孢子菌属。

16、优选地，所述真菌选自白念珠菌、耳念珠菌、克柔念珠菌、烟曲霉、组织胞浆菌、肺孢子菌、毛霉、新生隐球菌、着色芽生菌、红色毛癣菌或犬小孢子菌。

17、进一步，本发明所述药物组合物根据剂型不同，给药方式可为注射、口服或局部给药。

18、其中所述注射给药包括皮下注射、肌肉注射、静脉注射和静脉滴注等方式。

19、所述局部给药包括肺吸入给药、皮肤黏膜局部表面或局部皮肤黏膜下各层组织给药。

20、相比于现有技术的缺点和不足，本发明具有以下有益效果：

21、①在体外，维生素d或其类似物均可将多烯类抗真菌药物的抗真菌最低抑菌浓度降低2-4倍；

22、②在蜡螟体内，与单独使用多烯类药物相比，所述的药物组合物可将真菌感染蜡螟的生存率提高15％-40％；

23、③在外阴阴道念珠菌感染小鼠中，与单独使用多烯类药物相比，所述的药物组合物可将小鼠的阴道载菌量降低约102cfu/g；

24、④在系统性真菌感染小鼠中，与单独使用多烯类药物相比，所述的药物组合物以口服+注射或注射的方式使用均可将小鼠生存率提高30％-40％，靶器官肾脏载菌量降低约102cfu/g；

25、⑤在系统性真菌感染小鼠中，与单独使用多烯类药物相比，所述的药物组合物降低小鼠肾脏损伤，表现在肌酐、尿素氮水平降低约60％；

26、⑥所述药物组合物增加多烯类抗真菌药物疗效的机制明确，主要为增加真菌中多烯类抗真菌药物靶点——麦角甾醇含量，并增强多烯类抗真菌药物与麦角甾醇结合能力。

技术特征：

1.一种抗真菌药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包含a组分和b组分，其中a组分选自多烯类抗真菌药物或其药学上可接受的盐；b组分选自维生素d或其类似物。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述多烯类抗真菌药物选自两性霉素b或制霉菌素，优选为两性霉素b。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述维生素d或其类似物选自维生素d2、维生素d3、25(oh)d、1,25(oh)2d或艾地骨化醇，优选为维生素d3。

4.根据权利要求1～3所述的药物组合物，其特征在于，所述的a组分与b组分的质量比为600：1～5：1，优选为250：1～25：1。

5.根据权利要求1～4所述的药物组合物，其特征在于，还包含一种或多种药学上可接受的载体。

6.根据权利要求1～5所述的药物组合物，其特征在于，所述载体选自药学领域的脂质体、微囊、微球、胶束、纳米粒、脂质复合物、胶体分散体、稀释剂、崩解剂、沉淀抑制剂、表面活性剂、助流剂、粘合剂、润滑剂、分散剂、助悬剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、缓冲剂、吸收剂、着色剂、香味剂、甜味剂、矫味剂或抗氧化剂。

7.根据权利要求1～6任意一项所述的组合物在制备抗真菌药物中的应用。

8.根据权利要求1～7任意一项所述的组合物在制备预防和/或治疗真菌所致疾病药物中的应用。

9.根据权利要求7～8所述的应用，其特征在于，所述真菌选自念珠菌属、曲霉属、组织胞浆菌属、球孢菌属、毛霉属、隐球菌属、着色芽生菌属、毛癣菌属属或小孢子菌属，优选为白念珠菌、耳念珠菌、克柔念珠菌、烟曲霉、组织胞浆菌、肺孢子菌、毛霉、新生隐球菌、着色芽生菌、红色毛癣菌、犬小孢子菌。

10.根据权利要求7～8所述的应用，其特征在于，所述的药物组合物给药方式选自注射、口服或局部给药。

技术总结
本发明公开了一种用于预防和治疗真菌所致疾病的药物组合物，其包含多烯类抗真菌药物或其药学上可接受的盐与维生素D或其类似物。所述多烯类抗真菌药物与维生素D的质量比为600：1～5：1，优选为250：1～25：1。本申请所述的药物组合物，具有优异的抗真菌活性，其活性成分具有良好的协同作用。

技术研发人员：张宏,叶文才,张艺山,程民井
受保护的技术使用者：暨南大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13