抑制MST1/2或敲除巨噬细胞中的MST1/2在感染多黏菌素耐药细菌疾病治疗中的应用

本发明涉及医药，特别涉及抑制mst1/2或敲除巨噬细胞中的mst1/2在感染多黏菌素耐药细菌疾病治疗中的应用。

背景技术：

1、随着抗生素在动物养殖及治疗中的广泛应用，细菌耐药的问题逐渐出现并越演越烈，这给临床治疗感染性疾病及新药的研发带来巨大挑战。近年来，能用以治疗耐药菌感染的抗生素数量日趋减少，其中，多黏菌素是治疗耐药革兰氏阴性菌感染的“最后一道防线”。

2、黏菌素属于窄谱抗菌药，起源于多黏杆菌生物。在过去十年中，由于多重耐药革兰氏阴性菌的出现导致黏菌素的使用量大幅增加,可转移黏菌素耐药性基因(mobilizedcolistin resistance，mcr)也在革兰氏阴性菌中出现并迅速传播，这会导致已经具有多重耐药性的细菌中出现黏菌素耐药性，并影响抗生素治疗。目前已报道10个以质粒为传播媒介的mcr基因变异体，其中以mcr-1和mcr-3基因的流行最为广泛。本课题组前期已经证明，与未携带mcr-3基因的细菌感染小鼠相比，携带mcr-3基因的细菌感染前期，小鼠炎症应答不足，组织细菌清除率低，最终感染携带mcr-3基因细菌的小鼠死亡率高于未携带mcr-3基因的细菌感染的小鼠。所以，寻找能够减少抗生素使用的方法对于防止抗生素耐药进一步产生十分重要。

3、巨噬细胞是机体固有免疫的重要组成成分，是机体清除病原微生物，启动免疫应答的关键。因此，在治疗细菌感染性疾病中，增强机体自身巨噬细胞对病原微生物的免疫清除将有助于减少抗生素的使用。mst1/2是hippo通路的重要组成部分，最早在果蝇中被发现，它可以通过磷酸化下游的lats1/2，进一步磷酸化yap/taz，通过阻止其入核，抑制yap/taz作为转录调控因子的作用，调控细胞增殖、分化、器官大小等生理活动。此外，mst1/2在先天免疫中也发挥着重要的作用。有研究表明，mst1/2不仅能够调控炎症因子和i型干扰素的产生、影响巨噬细胞吞噬和清除病原微生物，还能调节调节性t细胞和效应t细胞的分化，进一步起到维持机体内环境稳态的作用。但目前，尚无mst1/2抑制剂及敲除巨噬细胞中mst1/2在感染多黏菌素耐药细菌疾病治疗中应用的任何报道。

4、综上，解决多黏菌素耐药的问题迫在眉睫，寻找能够协助抗生素治疗的佐剂或方法，增强应对病原微生物的免疫反应，对于对抗细菌感染、减少抗生素的使用至关重要。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明提供了抑制mst1/2或敲除巨噬细胞中的mst1/2在感染多黏菌素耐药细菌疾病治疗中的应用。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、本发明提供mst1/2的抑制、敲低或敲除在如下任意项中的应用：

4、(ⅰ)、制备抗多黏菌素耐药细菌的药物；和/或

5、(ⅱ)、制备治疗多黏菌素耐药细菌感染所致疾病的药物；和/或

6、(ⅲ)、制备抗生素佐剂；和/或

7、(iv)、制备减少多黏菌素耐药基因的出现的制剂。

8、在本发明的一些具体实施方案中，所述抑制采用抑制剂，所述抑制剂包括但不限于xmu-mp-1。

9、在本发明的一些具体实施方案中，所述多黏菌素耐药细菌包括含有mcr-3基因的大肠杆菌。

10、在本发明的一些具体实施方案中，所述抗多黏菌素耐药细菌包括降低动物组织载菌量，所述降低动物组织载菌量包括促进动物体内mcr-3大肠杆菌的清除。

11、在本发明的一些具体实施方案中，所述治疗包括促进体内mcr-3大肠杆菌的清除。

12、在本发明的一些具体实施方案中，所述治疗包括提高动物炎症应答水平，所述提高动物炎症应答水平包括提高动物肝脏il-1β含量和/或tnf-α含量。

13、在本发明的一些具体实施方案中，所述治疗包括提高动物的存活率。

14、在本发明的一些具体实施方案中，所述动物包括多黏菌素耐药细菌感染模型，所述多黏菌素耐药细菌感染模型为小鼠腹腔注射5×108或8×108cfu的多黏菌素耐药细菌，所述多黏菌素耐药细菌包括mcr-3大肠杆菌。

15、本发明发现，在携带mcr-3的大肠杆菌感染小鼠中，腹腔注射mst1/2抑制剂xmu-mp-1能明显提升小鼠的存活率；并且抑制mst1/2或敲除巨噬细胞中mst1/2能显著降低小鼠的组织载菌量，提升小鼠的炎症应答水平；将使用mst1/2抑制剂或敲除巨噬细胞中的mst1/2应用于治疗mcr-3大肠杆菌感染的相关疾病中，能够有效提高小鼠的炎症应答水平，促进体内mcr-3大肠杆菌的清除。

16、本发明的有益效果是：mst1/2抑制剂或敲除巨噬细胞mst1/2的思路应用于药物开发或治疗方法的研究，在mcr-3细菌感染的相关疾病中提高机体免疫应答能力，促进mcr-3大肠杆菌的清除，辅助抗生素治疗，在起到有效的治疗作用的同时进一步减少抗生素的使用。本发明为目前治疗mcr-3细菌感染的相关疾病提供了全新的选择和思路。

技术特征：

1.mst1/2的抑制、敲低或敲除在如下任意项中的应用：

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抑制采用抑制剂，所述抑制剂包括但不限于xmu-mp-1。

3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述多黏菌素耐药细菌包括含有mcr-3基因的大肠杆菌。

4.如权利要求1至3任一项所述的应用，其特征在于，所述抗多黏菌素耐药细菌包括降低动物组织载菌量。

5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述降低动物组织载菌量包括促进动物体内mcr-3大肠杆菌的清除。

6.如权利要求1至3任一项所述的应用，其特征在于，所述治疗包括促进体内mcr-3大肠杆菌的清除。

7.如权利要求1至3任一项所述的应用，其特征在于，所述治疗包括提高动物炎症应答水平。

8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述提高动物炎症应答水平包括提高动物肝脏il-1β含量和/或tnf-α含量。

9.如权利要求1至3任一项所述的应用，其特征在于，所述治疗包括提高动物的存活率。

技术总结
本发明涉及医药技术领域，特别涉及抑制MST1/2或敲除巨噬细胞中的MST1/2在感染多黏菌素耐药细菌疾病治疗中的应用。本发明发现，在携带可转移多黏菌素基因(mcr)‑3的大肠杆菌感染小鼠中，腹腔注射MST1/2抑制剂XMU‑MP‑1能明显提高小鼠的存活率；并且抑制MST1/2或敲除巨噬细胞中MST1/2能显著降低小鼠的组织载菌量，提升小鼠的炎症应答水平；将使用MST1/2抑制剂或敲除巨噬细胞中的MST1/2应用于治疗mcr‑3大肠杆菌感染的相关疾病中，能够有效提高小鼠的炎症应答水平，促进体内mcr‑3大肠杆菌的清除；本发明为目前治疗可转移多黏菌素耐药细菌感染相关疾病提供了全新的选择和思路。

技术研发人员：安一娜,董彦君,王帅玉,谭姝瑜
受保护的技术使用者：中国农业大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14