一种靶向给药的雷帕霉素微米球及其制备方法与应用与流程

本发明涉及药物制剂，具体涉及一种靶向给药的雷帕霉素微米球，并进一步公开其制备方法与应用。

背景技术：

1、雷帕霉素(又名西罗莫司)是哺乳动物雷帕霉素靶标(mtor)的抑制剂，具有免疫抑制、抗增殖、抗血管生成、抗真菌、抗再狭窄和抗炎特性等，临床上通常用于器官移植(特别是肾移植)的抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗，以减缓器官移植手术后的免疫排斥反应。目前，已上市的雷帕霉素制剂只有片剂和口服液两种口服剂型，主要适应症为肾移植器官排斥反应的预防及淋巴管平滑肌瘤病的治疗。这主要是因为雷帕霉素受限于水溶性较差、首过代谢、p-糖蛋白外排泵转运、口服生物利用度有限以及脱靶部位非特异性分布的困扰。

2、目前，临床上用于血管成形术的主要治疗手段包括裸支架植入、生物可降解支架植入、药物洗脱支架植入。但是，这些都不可避免了须在血管中植入异物，不但需要解决血管内再狭窄的现有问题，还可能增加炎症反应和细胞内膜快速增值的新问题。雷帕霉素洗脱支架已被证明在减少冠状动脉疾病患者的冠状动脉再狭窄，再干预率和其他不良心脏事件方面非常有效。当前，雷帕霉素新型的用法是通过将雷帕霉素原料或者纳米晶涂覆于支架或球囊表面上，用于治疗血管成形术，可减少冠状动脉疾病患者的冠状动脉狭窄，再干预率和其他不良心脏事件方面等问题的发生。但是却普遍存在释药时间短(最长不超过28天)的问题，而且，雷帕霉素的这种给药方式虽然可以将雷帕霉素靶向给药用于体内，但是由于借助的载体支架植入体内，依然存在可能增加炎症反应和细胞内膜快速增值的新问题。

3、如中国专利cn111973813a公开的用于多孔球囊血管成形术的雷帕霉素纳米粒，所述雷帕霉素纳米粒由疏水性聚合物内核和亲脂性磷脂外壳组成，其中疏水性聚合物内核包含雷帕霉素药物和高分子聚合物，该聚合物可对药物起到控制释放的作用，既实现了难溶性药物的体内的缓慢递送，又提高了纳米粒对病变部位组织的亲和能力。但是，该雷帕霉素纳米微粒采用了磷脂外壳，众所周知，为尽可能降低药品的不良反应和毒副作用，用于静脉给药的药品，需要采用尽可能少的原辅料，该雷帕霉素纳米粒中亲脂类磷酯辅料的使用增大了其安全隐患；更重要的是，受限于纳米颗粒的粒径较小，影响雷帕霉素纳米粒的给药效率和缓释性能均不理想。因此，开发一种可用于多孔球囊靶向给药且具有较高给药效率和缓释性能的雷帕霉素微球，对于保障雷帕霉素的静脉给药效果具有积极的意义。

技术实现思路

1、为此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种靶向给药的雷帕霉素微米球，所述雷帕霉素微米球具有生物相容性更高、给药效率更高以及缓释性能更好的优势；

2、本发明所要解决的第二个技术问题在于提供上述雷帕霉素微米球的制备方法，以及所述雷帕霉素微米球在心血管领域的应用。

3、为解决上述技术问题，本发明所述的一种靶向给药的雷帕霉素微米球的制备方法，包括如下步骤：

4、(1)取雷帕霉素和可降解聚合物溶于有机试剂，得到油相；

5、(2)在搅拌状态下，将所述油相加入至水中，经高速剪切处理，得到初乳液，并将所述初乳液通过微米级孔径的膜乳化器进行微米化整粒处理，得到整理后的微乳液；或者，

6、(2’)在加压状态下，将所述油相通过微米级孔径的膜乳化器进行微米化整粒并挤出至水中分散，得到整粒后的微乳液；

7、(3)去除所述微乳液中的所述有机溶剂，即得。

8、具体的，所述步骤(1)中，所述雷帕霉素与所述可降解聚合物的质量比为1：0.5-20；

9、优选的，所述雷帕霉素与所述可降解聚合物的质量比为1：1-10；

10、优选的，所述雷帕霉素与所述可降解聚合物的质量比为1：1-5。

11、具体的，所述靶向给药的雷帕霉素微米球的制备方法，所述步骤(1)中，

12、所述可降解聚合物包括聚乳酸、聚乙醇酸-聚乳酸共聚物、聚己内酯、明胶或壳聚糖中的一种或几种的混合物；

13、优选的，可降解聚合物包括粘度范围为0.5-0.8dl/g的聚乳酸和/或聚乙醇酸-聚乳酸共聚物。

14、具体的，所述靶向给药的雷帕霉素微米球的制备方法：

15、所述步骤(1)中，所述有机溶剂包括二氯甲烷、甲醇或乙醇中的一种或几种的混合物；

16、优选的，所述有机溶剂中，所述雷帕霉素的质量含量为50-250g/l。

17、具体的，所述步骤(2)和/或(2’)中，所述水相包括聚乙烯醇水溶液；

18、优选的，所述聚乙烯醇水溶液的浓度为0.1-0.5wt％；

19、优选的，所述步骤(2)和/或(2’)中，所述水相与所述油相的体积比为40-90：1。

20、具体的，所述靶向给药的雷帕霉素微米球的制备方法，所述步骤(2)和/或(2’)中，所述膜乳化器的孔径为1-10μm；

21、优选的，所述步骤(2)中，所述高速剪切步骤的转速为10000-15000rpm。具体的，所述步骤(2)中，所述微米化整粒步骤包括：将所述初乳液倒入膜乳化器配备的不锈钢罐中并密封好，缓慢增加压力至150-200kpa，使罐中的初乳液全部缓慢通过一定孔径的spg膜，过膜后的乳液流入循环水相中；

22、具体的，所述步骤(2’)中，所述微米化整粒步骤包括：将所述油相倒入膜乳化器配备的不锈钢罐中并密封好，缓慢增加压力至200-300kpa，维持压力，直至所有的油相均过spg膜进入循环着的水相中，形成乳液。

23、具体的，所述靶向给药的雷帕霉素微米球的制备方法，还包括将所得雷帕霉素微米球加入冻干保护剂进行分散并冻干的步骤；

24、优选的，所述雷帕霉素、可降解聚合物和所述冻干保护剂的质量比为1：0.5-20：>0-5000；

25、优选的，所述雷帕霉素、可降解聚合物和所述冻干保护剂的质量比为1：1-10：>0-100；

26、优选的，所述雷帕霉素、可降解聚合物和所述冻干保护剂的质量比为1：1-5：>0-50；

27、优选的，所述冻干保护剂包括糖醇类冻干保护剂；

28、优选的，所述冻干保护剂包括蔗糖、甘露醇、果糖、山梨醇或海藻糖中的一种或几种的混合物；

29、优选的，所述冻干保护剂包括蔗糖和/或甘露糖。

30、本发明还公开了由所述方法制备得到的靶向给药的雷帕霉素微米球，所述雷帕霉素微米球的平均粒径d50为1-10μm，且粒度均一性良好、粒度分布范围窄；

31、优选的，所述雷帕霉素微米球的平均粒径d50为1-6μm。

32、本发明还公开了所述雷帕霉素微米球用于制备可靶向给药的雷帕霉素制剂的用途。

33、本发明还公开了一种所述靶向给药雷帕霉素微米球的使用方法，包括将所述雷帕霉素微米球涂覆于多孔球囊表面，并作用于靶部位的步骤；或者，包括将所述雷帕霉素微米球以液体的形式，通过多孔球囊表面的微孔进行靶向给药，使所述微米球粘附在靶部位的血管内壁上的步骤。

34、具体的，所述靶部位包括选自动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、外周动脉疾病、外周血管疾病、原生冠状动脉的动脉病变、冠状动脉支架内再狭窄、支架内再狭窄、外周膝下、动静脉瘘、病变血管中的管腔直径减小或狭窄中的至少一种的局部部位。

35、本发明所述雷帕霉素微米球，以雷帕霉素为活性成分，仅通过选择合适粘度的可降解聚合物，并通过对二者配比的优化，以及利用高剪切均质机制备初乳液，并通过微米级孔径的膜乳化器进行微米化整粒处理的方式，最终得到均匀分散的微米级微球。所述微米球具有粒径更均一、包封率高及释放速度更均匀、缓释性能更好的优势。

36、本发明所述雷帕霉素微米球，应用了膜乳化技术，将制备的初乳液用粒径均一的spg膜进行乳液整理，制备的微球粒径更均一，释放速度更均匀，有效解决了传统仅仅基于高剪切进行整粒处理存在的粒度分布较宽的问题。本发明所述雷帕霉素微米球具有粒度小(d50仅为1-10μm)、粒度均一性良好、粒度分布范围窄(span≤1.5)的优势，更接近于红细胞的粒径范围(2-8μm)，与常规微米球相比，无需助悬剂、分散剂等多余的辅料，即可获得相对较慢的沉降速度，可用于静脉或动脉局部给药。

37、本发明所述雷帕霉素微米球，通过对可降解聚合物比例的合理优化，尤其是通过微米级孔径的膜乳化器进行微米化整粒处理的方式，改善其在局部给药部位的释放时间至少为28天的药物释放动力学，具有半衰期至少为45天的活性成分释放动力学，甚至可以达到56天的药物释放动力学。本发明所述雷帕霉素微米球，利用纳米材料的特殊性质和生物可降解聚合物材料的优势，虽然微球粒径较小，但是可达到常规微球不容易达到的缓慢长期释放，甚至达到与大粒径微球相同的缓释效果，可体外缓慢释放3个月，最终保证雷帕霉素靶向作用于局部病变部位，可以高效定量地长期释放药物。

38、本发明所述雷帕霉素微米球，不仅粒度均一性良好，微球的载药量可达到35％及以上，包封率高于80％，对栓塞血管有良好的亲和力和靶向性，并在该部位缓慢释放有效成分3个月，可应用于冠状动脉疾病、外周动脉疾病、原生冠状动脉的动脉病变、冠状动脉支架内再狭窄、外周膝下和动静脉瘘等靶向部位。

39、本发明所述靶向给药的雷帕霉素微米球在进行应用时，所述微米球可以与材料如磷脂等涂覆在球囊表面上，然后应用于靶部位；也可以加入生理盐水等形成液体制剂的形式，通过球囊表面的微孔给药，微球被粘附在靶部位的血管内壁上。本发明所述雷帕霉素微米球的靶向给药是指应用于动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、外周动脉疾病、外周血管疾病、原生冠状动脉的动脉病变、冠状动脉支架内再狭窄、支架内再狭窄、外周膝下、动静脉瘘、病变血管中的管腔直径减小或狭窄等局部部位中的至少一种。这种给药方式既解决了支架等异物留在体内造成的炎症反应及新产生的血管内再狭窄问题，又保证了药物长期缓慢释放，从根本上解决动静脉狭窄、外周膝下狭窄等问题。

40、本发明所述雷帕霉素微米球的体系成分简单，所使用的辅料均为生物可降解辅料，材料安全无毒，生物相容性及降解性良好，尤其不含亲脂性磷酯等辅料，有效降低了药品的不良反应和毒副作用，安全性显著提高。本发明所述雷帕霉素微米球的稳定性良好、制备方法简单、快速，既可在实验室实现小规模生产，又易于实现工业化规模。