药物组合物、其用途及癌症的治疗方法与流程

本发明涉及医药，具体涉及一种包含kras抑制剂的联用药物组合物。

背景技术：

1、癌症是威胁全球人类健康的重大疾病之一。肺癌是全球发病率最高的癌症，在中国肺癌发病率位居所有癌症中第一位，也是中国发病率和死亡率最高的癌症，根据2016年美国癌症协会公布的数据，世界上一年中约180万人罹患肺癌，其中接近80％的肺癌为非小细胞肺癌(nsclc)。

2、ras为一组紧密相关的单体球状蛋白质(21kda分子量)，其具有188-189个氨基酸且与鸟苷二磷酸gdp或鸟苷三磷酸gtp结合。ras亚家族成员包括hras、kras和nras。ras起分子开关作用，当ras含有所结合的gdp时，其处于休眠或关闭位置且“无活性”。当细胞暴露于某些促生长性刺激物时，ras经诱导而使其所结合的gdp转化为gtp，当与gtp结合时，ras“接通”且能够与其他下游标靶蛋白质相互作用并活化这些蛋白质。ras蛋白自身使gtp水解而恢复为gdp(从而使其自身转换为关闭状态)的固有能力极低。需要外源性蛋白gtp酶活化蛋白(gap)将其恢复为关闭状态，gap与ras相互作用极大地加速了gtp转化为gdp。ras中的任何突变将影响ras与gap的相互作用，以及gtp转化为gdp的能力，这种突变将导致蛋白质活化时间的延长，从而延长细胞信号传导，继而导致细胞继续生长和分裂。由于这种信号传导引起细胞生长和分裂，因此过度活化的ras信号传导最终可导致癌症。在肺癌中，约32％的肺癌中确认有ras基因的突变，ras(hras、nras或kras)基因的三种主要亚型中的任意一个突变可导致人肿瘤的发生。有报道指出，在ras基因中突变频率最高的为kras基因，在25-30％肿瘤中检测到kras突变。与之相比较，nras及hras家族成员中发生致癌性突变的比率低得多(分别为8％及3％)。最常见的kras突变发现于p环中的残基g12及g13上以及残基q61上。g12c突变为kras基因的频繁突变(甘氨酸-12突变为半胱氨酸)。在约13％的癌症，约43％的肺癌及几乎100％的myh相关息肉病(家族性结肠癌症候群)中已发现此突变。因此开发选择性抑制kras突变的抑制剂是一个较好的方向，尽管作为单一疗法的kras抑制剂在某些癌症中具有功效，但仍然需要在癌症中甚至更有效的治疗方案。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供包含治疗有效量kras抑制剂和治疗有效量其他的癌症治疗剂的药物组合物或药盒、以及kras抑制剂和至少一种其他的癌症治疗剂在制备治疗癌症的药物中的应用，其在肿瘤细胞中联合使用具有较好的协同效应。

2、本发明的一方面，提供一种药物组合物或药盒，其包含治疗有效量的kras抑制剂和至少一种治疗有效量的其他的癌症治疗剂及药学上可接受的载体。

3、所述kras抑制剂包含式(i)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，其中，r为ch3或cd3；

4、

5、在一实施方式中，所述其他的癌症治疗剂选自pd-1通路抑制剂、pd-l1通路抑制剂、egfr靶向剂、cdk抑制剂和pi3k抑制剂。

6、在一实施方式中，所述pd-1通路抑制剂选自pd-1拮抗剂、pd-1结合拮抗剂、小分子pd-1拮抗剂、pd-1抑制剂和抗pd-1生物产物。

7、在一实施方式中，所述pd-l1通路抑制剂选自pd-l1拮抗剂、pd-l1结合拮抗剂、小分子pd-l1拮抗剂、pd-l1抑制剂和抗pd-l1生物产物。

8、在一实施方式中，所述egfr靶向剂选自egfr抑制剂和egfr抗体或其抗原结合片段。

9、在一实施方式中，所述cdk抑制剂选自cdk4/6抑制剂、cdk2/4/6抑制剂、cdk7抑制剂、cdk8抑制剂、cdk9抑制剂、cdk10抑制剂和cdk11抑制剂。

10、在一实施方式中，所述pi3k抑制剂选自pi3kγ抑制剂、pi3kδ抑制剂、pi3kβ抑制剂、pi3kα抑制剂和pan-pi3k抑制剂。

11、在一优选的实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(i)化合物和pd-1抑制剂。

12、在一优选的实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(i)化合物和pd-l1抑制剂。

13、在一优选的实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(i)化合物和egfr抑制剂。

14、在一优选的实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(i)化合物和egfr抗体或其抗原结合片段。

15、在一优选的实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(i)化合物和cdk7抑制剂。

16、在一优选的实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(i)化合物和pi3k抑制剂。

17、在一实施方式中，所述pd-1抑制剂选自amg404、派姆单抗、纳武单抗(nivolumab)(mdx 1106)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)(mk-3475)、匹地利珠单抗(pidilizumab)(ct-011)、西米普利单抗(cemiplimab)(regn2810)、替雷利珠单抗(bgb-a317)、斯巴达珠单抗(spartalizumab)(pdr001)、rn888、mab15、medi-0680(amp-514)、bgb-108、斯巴达珠单抗(agen-2034)、ibi-308、mdx-400、shr-1210、pf-06801591、pdr-001、gb-226、sti-1110，以及该些抑制剂的生物类似物、生物增强物及生物等效物。

18、在一实施方式中，所述pd-l1抑制剂选自bms-936559(mdx-1105)、amp-714、阿特朱单抗(atezolizumab)(mpdl3280a)、德瓦鲁单抗(durvalumab)(medi4736)、阿维鲁单抗(avelumab)、艾维路单抗、aln-pdl、tsr-042、kd-033、ca-170、sti-1014、ky-1003，以及该些抑制剂的生物类似物、生物增强物及生物等效物。

19、在一实施方式中，所述egfr抑制剂选自阿法替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、奥希替尼、埃克替尼、吡咯替尼和奥莫替尼。

20、在一实施方式中，所述egfr抗体或其抗原结合片段选自西妥昔单抗(cetuximab)、尼妥珠单抗、帕尼单抗、扎鲁木单抗、马妥珠单抗和耐昔妥珠单抗；更优选地，为西妥昔单抗。

21、在一实施方式中，所述cdk7抑制剂选自sy-5609、sy-1365、ct-7001和btx-a51。

22、在一优选的实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(i)化合物和sy-5609。

23、在一实施方式中，所述pi3k抑制剂选自byl719、gdc0941、amg511、ly294002、bez235、bkm120和gsk-2636771。

24、在一优选的实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(i)化合物和byl719。

25、在一优选的实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(i)化合物和gdc0941。

26、在一实施方式中，所述癌症为kras g12c突变型癌症。

27、在一实施方式中，所述癌症为实体瘤或血液瘤。

28、在一实施方式中，所述癌症为胰腺导管癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤、肺癌、皮肤黑色素瘤、子宫体内膜样癌、子宫癌肉瘤、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、食管癌、慢性淋巴细胞白血病、肺鳞状细胞癌、小细胞肺癌、肾乳头状细胞癌、腺样囊性癌、嫌色细胞肾细胞癌、肝癌、乳腺浸润癌、宫颈鳞状细胞癌、卵巢浆液性腺癌、肾上腺皮质癌、前列腺癌、神经母细胞瘤、脑低级别胶质瘤、胶质母细胞瘤、成神经管细胞瘤、食管鳞状细胞癌、肾透明细胞癌、骨肉瘤、卵巢小细胞癌、横纹肌样肿瘤、肉瘤、小肠神经内分泌肿瘤、t细胞幼淋巴细胞白血病。

29、在一实施方式中，所述癌症为肺腺癌、结肠癌、直肠癌或肺癌。

30、在一实施方式中，所述癌症为肺腺癌、直肠腺癌或肺癌。

31、在一实施方式中，所述肺癌为小细胞肺癌或非小细胞肺癌。

32、在一实施方式中，所述式(i)化合物选自下组：

33、

34、在一实施方式中，所述kras抑制剂为式(ii)化合物或其药学上可接受的盐。

35、

36、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(ii)化合物和pd-1通路抑制剂。

37、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(ii)化合物和pd-l1通路抑制剂。

38、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(ii)化合物和egfr靶向剂。

39、在一优选的实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(ii)化合物和西妥昔单抗。

40、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(ii)化合物和cdk7抑制剂。

41、在一优选的实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(ii)化合物和sy-5609。

42、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(ii)化合物和pi3k抑制剂。

43、在一优选的实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(ii)化合物和byl719。

44、在一优选的实施方式中，所述药物组合物或药盒或包含式(ii)化合物和gdc0941。

45、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含0.1-1000nm kras抑制剂和1-10000nm其他的癌症治疗剂。

46、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含0.32-1000nm kras抑制剂。

47、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含3-1000nm kras抑制剂。

48、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含3.17-1000nm kras抑制剂。

49、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含10-1000nm kras抑制剂。

50、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含0.1-100nm kras抑制剂。

51、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含3.17-1000nm其他的癌症治疗剂。

52、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含31.74-10000nm其他的癌症治疗剂。

53、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含100-10000nm其他的癌症治疗剂。

54、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含316.91-10000nm其他的癌症治疗剂。

55、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含10mg/ml式(ii)化合物和1mg/ml西妥昔单抗。

56、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含1-3mg/kg式(ii)化合物和10mg/kgpd-1抗体。

57、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含相当于10mpk式(ii)化合物和1mpk西妥昔单抗的药物剂量。

58、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含相当于1-3mpk式(ii)化合物和10mpk pd-1抗体的药物剂量。

59、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含0.1-100nm式(ii)化合物和1-1000nm sy-5609。

60、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含0.1-100nm式(ii)化合物和3.17-1000nm sy-5609。

61、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含1-1000nm式(ii)化合物和100-10000nm byl719。

62、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含3-1000nm式(ii)化合物和100-10000nm byl719。

63、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含10-1000nm式(ii)化合物和100-10000nm byl719。

64、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含0.1-1000nm式(ii)化合物和10-10000nm gdc0941。

65、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含3.17-1000nm式(ii)化合物和31.74-10000nm gdc0941。

66、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含3.17-1000nm式(ii)化合物和100-10000nm gdc0941。

67、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含10-1000nm式(ii)化合物和31.74-10000nm gdc0941。

68、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含0.32-1000nm式(ii)化合物和316.91-10000nm gdc0941。

69、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒中kras抑制剂和其他的癌症治疗剂的质量比例为0.00001-1000。

70、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(ii)化合物和西妥昔单抗，其质量比例为(1-10):1，例如可以为10:1。

71、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(ii)化合物和pd-1抗体，其质量比例为(1-10):10，例如可以为1:10或3:10。

72、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(ii)化合物和sy-5609，其质量比例为0.0001-31.6。

73、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(ii)化合物和byl719其质量比例为0.0003-10，例如可以为0.001-10或0.0003-10。

74、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(ii)化合物和gdc0941其质量比例为0.000032-35，例如可以为0.001-31.5、0.0003-10、0.0003-31.5或0.00003-3.15。

75、在一实施方案中，所述药物组合物或药盒中包含相当于0.01-5000mg/天，优选为1-1500mg/天，可选为10mg/天、50mg/天、100mg/天、150mg/天、200mg/天、250mg/天、300mg/天、350mg/天、400mg/天、400mg/天、500mg/天、550mg/天、600mg/天、650mg/天、700mg/天、750mg/天、800mg/天、8500mg/天、900mg/天、950mg/天、1000mg/天、1200mg/天、1250mg/天、1300mg/天、1400mg/天、1500mg/天的式(ii)化合物的药物剂量。

76、在一实施方案中，所述药物组合物或药盒中包含相当于0.01-1000mg/天，优选为1-500mg/天，可选为10mg/天、50mg/天、100mg/天、150mg/天、200mg/天、250mg/天、300mg/天、350mg/天、400mg/天、400mg/天、500mg/天、550mg/天、600mg/天、650mg/天、700mg/天、750mg/天、800mg/天、8500mg/天、900mg/天、950mg/天、1000mg/天的其他癌症治疗剂的药物剂量。

77、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含1-10000mg kras抑制剂和1-10000mg其他的癌症治疗剂。

78、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含1-10000mg式(ii)化合物和1-10000mg西妥昔单抗。

79、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含1-10000mg式(ii)化合物和1-10000mg sy-5609。

80、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含1-10000mg式(ii)化合物和1-10000mg byl719。

81、在一实施方式中，所述药物组合物或药盒包含1-10000mg式(ii)化合物和1-10000mg gdc0941。

82、本发明的另一方面，提供一种治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者施用上述kras抑制剂和其他的癌症治疗剂，其中，所述治疗有效量的kras抑制剂和治疗有效量的其他的癌症治疗剂可以同时、分开或依次施用。

83、在一实施方式中，所述治疗癌症的方法还包括向受试者施用其它疗法，所述其它疗法选自放射疗法、手术、化学疗法、基因疗法、dna疗法、病毒疗法、rna疗法、免疫疗法、骨髓移植、纳米疗法、单克隆抗体疗法、光疗法中的一种或多种。所述其它疗法可以是辅助疗法或新辅助疗法的形式。

84、本发明的另一方面，提供一种上述药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。所述治疗有效量的kras抑制剂和治疗有效量的其他的癌症治疗剂可以同时、分开或依次施用。

85、在一实施方式中，上述用途中所述癌症为实体瘤或血液瘤。

86、在一实施方式中，上述用途中所述癌症为胰腺导管癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤、肺癌、皮肤黑色素瘤、子宫体内膜样癌、子宫癌肉瘤、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、食管癌、慢性淋巴细胞白血病、肺鳞状细胞癌、小细胞肺癌、肾乳头状细胞癌、腺样囊性癌、嫌色细胞肾细胞癌、肝癌、乳腺浸润癌、宫颈鳞状细胞癌、卵巢浆液性腺癌、肾上腺皮质癌、前列腺癌、神经母细胞瘤、脑低级别胶质瘤、胶质母细胞瘤、成神经管细胞瘤、食管鳞状细胞癌、肾透明细胞癌、骨肉瘤、卵巢小细胞癌、横纹肌样肿瘤、肉瘤、小肠神经内分泌肿瘤、t细胞幼淋巴细胞白血病。

87、在一实施方式中，上述用途中所述癌症为肺腺癌、结肠癌、直肠癌或肺癌。

88、在一实施方式中，上述用途中所述癌症为肺腺癌、直肠腺癌或肺癌。

89、在一实施方式中，上述用途中所述癌症为kras g12c突变型癌症。

90、在一实施方式中，上述用途中所述肺癌为小细胞肺癌或非小细胞肺癌。

91、本发明的另一方面，提供一种治疗有效量的kras抑制剂和至少一种治疗有效量的其他的癌症治疗剂在制备治疗癌症的药物、药物组合或药盒中的用途，所述kras抑制剂选自上述式(i)所示的化合物、式(ii)-式(v)所示的化合物中的一种或多种、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药。该用途中所述kras抑制剂、其他的癌症治疗剂以及癌症的定义同前述药物组合物或药盒所定义。

92、具体地，在一方面，本发明提供一种治疗有效量的式(i)所示的化合物和至少一种治疗有效量的其他的癌症治疗剂在制备治疗癌症的药物、药物组合或药盒中的用途。

93、在一方面，本发明提供一种治疗有效量的式(ii)所示的化合物和至少一种治疗有效量的其他的癌症治疗剂在制备治疗癌症的药物、药物组合或药盒中的用途。

94、在一方面，本发明提供一种治疗有效量的式(i)所示的化合物和至少一种治疗有效量的其他的癌症治疗剂在制备治疗肺癌的药物、药物组合或药盒中的用途。

95、在一方面，本发明提供一种治疗有效量的式(i)所示的化合物和至少一种治疗有效量的其他的癌症治疗剂在制备治疗小细胞肺癌或非小细胞肺癌的药物、药物组合或药盒中的用途。

96、在一方面，本发明提供一种治疗有效量的式(ii)所示的化合物和至少一种治疗有效量的其他的癌症治疗剂在制备治疗肺癌的药物、药物组合或药盒中的用途。

97、在一方面，本发明提供一种治疗有效量的式(ii)所示的化合物和至少一种治疗有效量的其他的癌症治疗剂在制备治疗小细胞肺癌或非小细胞肺癌的药物、药物组合或药盒中的用途。

98、在一方面，本发明提供一种治疗有效量的式(ii)所示的化合物和治疗有效量的pd-1抑制剂在制备治疗小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、结肠癌或直肠腺癌的药物、药物组合或药盒中的用途。

99、在一方面，本发明提供一种治疗有效量的式(ii)所示的化合物和治疗有效量的pd-l1抑制剂在制备治疗小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、结肠癌或直肠腺癌的药物、药物组合或药盒中的用途。

100、在一方面，本发明提供一种治疗有效量的式(ii)所示的化合物和治疗有效量的egfr抑制剂在制备治疗小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、结肠癌或直肠腺癌的药物、药物组合或药盒中的用途。

101、在一方面，本发明提供一种治疗有效量的式(ii)所示的化合物和治疗有效量的egfr抗体或其抗原结合片段在制备治疗小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、结肠癌或直肠腺癌的药物、药物组合或药盒中的用途。

102、在一方面，本发明提供一种治疗有效量的式(ii)所示的化合物和治疗有效量的cdk7抑制剂在制备治疗小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、结肠癌或直肠腺癌的药物、药物组合或药盒中的用途。

103、在一方面，本发明提供一种治疗有效量的式(ii)所示的化合物和治疗有效量的pi3k抑制剂在制备治疗小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、结肠癌或直肠腺癌的药物、药物组合或药盒中的用途。