用于治疗神经退行性疾病的组合物和方法与流程

本文描述的发明属于用于治疗神经退行性疾病和病症的化合物及其组合物、方法和用途。特别地，本文描述的发明属于用于治疗诸如亨廷顿病、帕金森病和阿兹海默病等神经退行性疾病的神经精神症状方面的血管加压素受体调节剂及其组合物、方法和用途。

背景技术：

1、神经退行性病症(nd)和疾病常常具有共同的导致运动障碍(如投掷症、共济失调、运动过度、帕金森症、手足徐动症、舞蹈症、运动困难等)以及神经精神症状两者的神经退行性组分。特别地，亨廷顿病(hd)、帕金森病(pd)和阿兹海默病(ad)各出现一系列症状。例如，hd、pd和/或ad都可以出现包括运动障碍或功能障碍的症状以及诸如攻击行为、易怒和愤怒等神经精神病症。尽管某些运动障碍(例如舞蹈症)可以用核准用于某些神经退行性疾病(如hd和pd)的药物治疗，但是神经退行性疾病的神经精神方面并未得到治疗，因为尚未证明传统的药物有效。未得到治疗的这样的神经精神症状可以导致大量复杂、共存且常常不相关的下游后果。因此，目前需要用于治疗神经退行性病症和疾病的神经精神方面的化合物、组合物和方法。

2、hd是由编码亨廷顿蛋白中多聚谷氨酰胺通道的三核苷酸(cag，胞嘧啶/腺嘌呤/鸟嘌呤)重复的扩增引起的遗传病。通常在35到44岁之间发作，但可能会开始的更早或更晚。症状包括行为、认知和运动机能的衰退。包括易怒和攻击行为的精神症状在hd患者中常见，且在疾病最令人痛苦的方面中。对于40％-70％的hd患者，易怒和攻击行为不利地影响日常生活，常常导致寄居化(institutionalization)(van duijn等，验证的亨廷顿病基因携带者中的精神病学(psychopathology in verified huntington's disease gene-carriers)，j neuropsychiatry-clin neurosci，19:441-8(2007))。尽管易怒和攻击性行为在hd中出现频繁且后果严重，但是这些症状受到极少关注。各种评估工具已用于测量hd中的易怒，包括神经精神量表(npi)、统一亨廷顿病等级量表、易怒量表(chatterjee)以及亨廷顿病的问题行为评估(pba-hd)。尽管如此，尚未进行hd中的盲法治疗研究或hd的神经精神方面(如易怒和攻击行为)的药物治疗的长期随访研究。

3、也已经报导了已在治疗攻击行为、易怒和愤怒和/或其他疾病中的抑郁和焦虑(如重度抑郁症和普遍的焦虑病症)中观察到有效的目前能用的药物在治疗hd、pd和/或ad的神经精神症状中要么无效，要么只是暂时有效。例如，已经报导了，在hd患者中用抗抑郁药万拉法新(venlaxafine)xr的治疗改善了抑郁症状，但导致易怒增加。同样地，在ad患者中用抗精神病的利培酮治疗仅暂时减少攻击行为，且12周之后就无效了。同样地，阿立哌唑也只是提供暂时的作用。此外，近来的政府指导已警告在老年患者中不要使用抗精神病药来治疗痴呆，因为观察到了与那些药物相关的严重副作用和一般健康风险，包括锥体束外症状、认知加快衰退、中风和死亡。因此，不认为这些药物是用于临床用来治疗神经退行性疾病的良好选择，且明确建议它们仅用于短期治疗(参见ballard和corbett，cns drugs 24(9):729-739(2010))。

4、这些治疗失败也表明神经精神症状的本质是独特的hd、ad和pd。换言之，hd、ad和pd的易怒、愤怒、攻击行为、抑郁和焦虑与能用目前可用的药物有效治疗的其它疾病如妄想型精神分裂症、癫痫、重度抑郁症等中的那些明显相同的行为端点不同。不受理论的束缚，本文中认为与hd、pd和/或ad有关的神经精神方面如攻击行为、易怒和愤怒的外在表现具有独特的根本原因。因此，患有hd、pd和/或ad的患者中出现攻击行为、易怒和愤怒以及抑郁和焦虑是独立的病症或功能障碍，与其它疾病中的攻击行为、易怒和愤怒无关。该结论的进一步支持来自例如易怒可见于多种疾病和病症中，但是呈现为易怒的根本原因或功能障碍可能在各种情况中不同的报道。这样的病症的实例包括moa-a缺乏、创伤性脑损伤、中风、智力迟钝、重度抑郁症、躁郁症等，它们中每一种都以易怒或攻击性行为呈现。特别地，已经报导了通过血管加压素v1b受体的过度信号传递是诱导应激相关病症、焦虑、抑郁、记忆功能障碍、攻击行为和社会行为的各种神经精神症状的原因(参见“血管加压素v1a和v1b受体调节剂：专利综述(2012-2014)(vasopressin v1a and v1b receptor modulators:apatent review(2012-2014))”expert opinion ther.patents(2015))。因此，不受理论的束缚，本文还认为报道的治疗失败可能起因于靶向对hd、ad和/或pd特异的神经精神症状的不正确的根本原因。治疗hd/ad/pd的神经精神症状如攻击行为、易怒、愤怒、抑郁和焦虑是未满足的医疗要求。

技术实现思路

1、本文惊人地发现改变中枢神经系统(cns)中的血管加压素信号传递在治疗神经退行性病症和疾病(包括但不限于hd、ad和/或pd)中的神经精神方面(有时称为痴呆中的行为和心理症状(bpds)有效。特别地，本文已惊人地发现神经退行性病症和疾病(包括但不限于hd、pd和ad)，特别是其神经精神方面可通过施用在cns中达到治疗有效浓度的血管加压素拮抗剂来治疗。本文还惊人地发现本文描述的化合物和组合物在口服给药后显示出cns效果，并调节响应于导致hd、ad和pd患者中的易怒和攻击行为以及nd的其他神经精神方面的刺激涉及到的特定的脑回路。

2、有趣的是，不存在患有hd、pd和/或ad的患者的cns中存在升高的精氨酸血管加压素(avp)水平的证据。另外，在患有hd、pd和/或ad的患者中没有观察到cns中升高的精氨酸血管加压素受体(avpr)水平。鉴于神经退化是hd、pd和ad的标志之一，可以预期包括控制执行功能的脑中组织的破坏或损害的病状。例如，对hd、pd和ad特异的神经精神症状可能起因于负责控制执行功能的脑组织的破坏。然而，本文已经发现有关avpr表达水平的相反情形，该avpr表达水平另外与未患有hd、pd或ad的那些个体中的表达水平类似。因此，从病理生理学观点来看，基于此不能将患有hd、pd和/或ad的宿主动物与正常队列区分开。然而，尽管不受理论的束缚，本文认为诸如hd、pd和/或ad的神经退行性病症和疾病的神经精神方面可能由条件依赖性过度血管加压素信号传递或血管加压素信号传递的增加引起，尽管不归因于与未患病的个体相比avp水平的升高或avpr的过度表达。相反，本文认为诸如hd、pd和/或ad等疾病的神经精神方面是由于cns中条件依赖性avp过敏性。因此，显然其他正常avp水平仍然在患有hd、pd和/或ad的宿主动物中引起过度血管加压素信号传递。不受理论的束缚，本文还认为本文描述的化合物、组合物和方法的功效至少部分是由于甚至在cns中不存在过多avp浓度或avp表达的情况下也调节、校正或甚至阻止过度血管加压素信号传递。另外，尽管不受理论的束缚，本文认为由avp过敏性引起的过度血管加压素信号传递导致执行控制功能的功能障碍或丧失。该功能障碍或功能丧失导致适当地控制情境依赖性不当行为(例如攻击行为、易怒和愤怒)和/或做出情境依赖性适当决定(特别是在应激或焦虑下)的能力的丧失。

3、本文描述的这些惊人的发现和本发明与对另外可视为正常血管加压素信号传递的情况的治疗有关，其中，在患病的宿主动物中，其他抑制性或校正性系统无效或不能适应条件依赖性过度血管加压素信号传递。因此，施用本文描述的化合物或组合物将血管加压素信号传递减小至低于另外视为正常的水平，使失调的信号传递系统(包括控制执行功能的那些系统)回到平衡。

4、在本发明的一种示例性实施方式中，本文描述了选择性v1a血管加压素拮抗剂和利用这样的血管加压素拮抗剂的组合物和方法。在另一种示例性实施方式中，本文描述了用于在施用于宿主动物后实现或能够产生至少约100nm的cns浓度的选择性v1a血管加压素拮抗剂和利用这样的血管加压素拮抗剂的组合物和方法。在另一种示例性实施方式中，本文描述了用于在施用于宿主动物后实现或能够产生至少约10nm或至少约1nm的cns浓度的选择性v1a血管加压素拮抗剂和利用这样的血管加压素拮抗剂的组合物和方法。在另一种示例性实施方式中，本文描述了用于在施用于宿主动物后实现或能够产生至少约100pm、至少约10pm或至少约1pm的cns浓度的选择性v1a血管加压素拮抗剂和利用这样的血管加压素拮抗剂的组合物和方法。

5、本文理解的是，诸如hd、pd和/或ad的神经退行性疾病的神经精神方面可在舞蹈症或其它运动障碍之前存在。因此，如果在疾病进展中早期诊断，则本文描述的化合物、组合物和方法也可在延迟运动障碍和神经退行性疾病的其它后期症状或方面的发作中有效。本文还描述了用于预防性治疗诸如hd、pd和/或ad的神经退行性疾病的化合物、组合物和方法，例如预防性治疗运动障碍和功能障碍及其它后期症状。

6、本文已经发现可用选择性血管加压素v1a拮抗剂治疗诸如hd、pd和ad的神经退行性病症和疾病，特别是其神经精神方面。在一种实施方式中，血管加压素受体拮抗剂具有下式及其药学上可接受的盐；

7、

8、其中，

9、a是羧酸、酯或酰胺；

10、b是羧酸、酯或酰胺；或b为醇或硫醇，或其衍生物；

11、r1是氢或c1-c6烷基；

12、r2是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、氰基、甲酰基、烷基羰基或选自由-co2r8、-conr8r8′和-nr8(cor9)组成的组中的取代基；其中r8和r8′各自独立地选自氢、烷基、环烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；或r8和r8′与所连接的氮原子一起形成杂环基；并且，其中r9选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基以及r8r8′n-(c1-c4烷基)；

13、r3为任选被取代的氨基、酰氨基、酰基酰氨基或脲基；或r3为连接在氮原子上的含氮杂环基；并且

14、r4为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、烷基羰基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基卤代烷基、任选取代的芳基烷氧基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的芳基卤代烯基或任选取代的芳基炔基。

15、在另一种实施方式中，本文还描述了含有所述化合物中的一种或多种的药物组合物。在一方面，组合物包含用于治疗患有神经退行性疾病的宿主动物的治疗有效量的一种或多种化合物。要理解的是，组合物可以包含组分和/或成分(包括但不限于其它治疗活性化合物)，和/或一种或多种载体、稀释剂、赋形剂等，和其组合。在另一种实施方式中，本文还描述了利用用于治疗患神经退行性疾病的宿主动物的化合物和药物组合物的方法。在一方面，所述方法包括对宿主动物施用一种或多种本文描述的化合物和/或组合物的步骤。在另一方面，所述方法包括施用治疗有效量的一种或多种本文描述的化合物和/或组合物，以治疗宿主动物的神经退行性疾病。在另一种实施方式中，本文描述了化合物和组合物在制造用于治疗患有神经退行性疾病的宿主动物的药物中的用途。在一方面，药物包括治疗有效量的一种或多种本文描述的化合物和/或组合物。

16、本文要理解的是，本文描述的化合物可以单独使用或与对治疗神经退行性疾病有用的其他化合物组合使用，包括可以通过相同或不同的作用方式而治疗有效的那些化合物。另外，本文要理解的是，本文描述的化合物可以与施用以治疗神经退行性疾病的其他症状的其他化合物(例如施用以治疗舞蹈症或其他运动障碍等的化合物)组合使用。