高浓度阿莫西林可溶性粉剂及其制备方法与流程

本发明涉及制药领域，具体涉及一种高浓度阿莫西林可溶性粉剂及其制备方法。

背景技术：

1、阿莫西林，其为抗生素类药，适用于多种敏感菌所致的呼吸系统、泌尿系统、皮肤及软组织等全身性感染。家畜：副嗜血杆菌、链球菌、巴氏杆菌、葡萄球菌呼吸道感染；猪丹毒、坏死性杆菌性腐蹄病、大肠杆菌病肠炎、泌尿生殖系统感染和胃肠道感染、多种细菌引起的皮炎和软组织感染；孕畜高烧、乳房炎、子宫内膜炎、产前产后仔猪断奶保健等。家禽：鸡大肠杆菌病、鸡白痢、伤寒、输卵管炎、卵巢炎、腹膜炎、禽慢性呼吸道感染、禽霍乱、喉气管炎等。

2、阿莫西林是兽药中最常用的一种抗生素，为畜牧业疾病防治做出了重大贡献。但阿莫西林可溶粉在使用中存有以下缺陷：(1)阿莫西林在水中溶解度低，需要反复不断给药；(2)阿莫西林可溶粉通常使用无水葡萄糖、乳糖、蔗糖、水溶性淀粉等作为稀释剂，在长期使用过程中，容易形成微生物群落复合体的生物膜，对金属管道不但有腐蚀作用，而且严重时会堵塞管线；(3)阿莫西林稳定性极差，易发生降解，尤其在高温、高湿等环境下，有效含量大大降低，尤其是水溶液失效更快，故常难以保证疗效。现有技术解决上述缺陷的方法有将阿莫西林与碱性助溶剂制备成制剂以提高水溶性，或加入稳定剂如六偏磷酸钠、枸橼酸等，或者用β环糊精制备成包合物等以解决上述稳定性缺陷。但使用碳酸氢钠或无水碳酸钠等碱性辅料作为助溶剂，在长期保存中对阿莫西林分子中四元环结构产生了不同程度的破坏，从而使其疗效降低；而使用β环糊精制备成包合物的制备工艺普遍复杂。

3、cn 113679672a公开了一种高水溶性阿莫西林可溶粉的制备方法，采用葡萄糖熔融包被的原理，把碱性助溶剂(无水碳酸钠)和阿莫西林原料物理隔离，提高了阿莫西林的水溶性，从不足3000ppm，上涨到17000ppm。虽然该方法提高了阿莫西林的水溶性，避免了长期保存中无水碳酸钠对阿莫西林的影响，但该方法比较复杂，需要将无水葡萄糖于120℃熔化后加入无水碳酸钠，持续搅拌，直到无水碳酸钠呈均匀混悬状态。

4、cn201410755886.0公开了一种高含量阿莫西林可溶性粉剂制备方法及应用，阿莫西林可溶性剂各组分重量比为：阿莫西林20％～70％，助溶剂5％～10％，稳定剂5％～10％，矫味剂1％～5％，可溶性填充剂5％～69％，从实施例的稳定性数据来看，以柠檬酸钠或碳酸钠为助溶剂，制剂的稳定性不好，且长期使用会使堵塞管线。

5、专利cn201810132678.3申请公开了一种高含量阿莫西林可溶性粉及其制备方法，其中所述阿莫西林可溶性粉各组分重量百分含量为：阿莫西林70.1-80％，稳定剂4-8％，粘合剂4-6％，助溶剂1-1.2％，填充剂补足100％。该组方添加了粘合剂，将熔融的粘合剂喷入沸腾状态的物料中，形成颗粒，控制粒度在60目左右。该制剂溶解速度慢，制备方法存在着混合不均匀、工艺复杂、用药经济性差的缺陷，且长期使用会使堵塞管线。

6、另外，现在兽药市场上常见的阿莫西林可溶性粉的规格均小于30％，最常见的是10％，这些产品中主要成分规格较低，辅料较多，过多的辅料使得本身稳定性较差的阿莫西林的降解加速，不利于最大化的发挥阿莫西林的药效。而且，普通的阿莫西林可溶性粉溶解度较低，短时间内(如5min)只能溶解到约2mg/ml(以阿莫西林计)，大大限制了阿莫西林在兽药行业的使用。

7、虽然现有技术有阿莫西林70.1-80％高含量的记载，但存在着制剂溶解速度慢，制备方法存在着混合不均匀、工艺复杂、用药经济性差，且长期使用会使堵塞管线的缺陷。

技术实现思路

1、针对以上技术现状，本发明提供一种高浓度阿莫西林可溶性粉，所述产品以可溶性粉质量计50～80％的阿莫西林和20～50％的辅料组成，优选由可溶性粉质量计52-75％的阿莫西林和25％～46％的辅料组成，进一步优选由可溶性粉质量计55-70％的阿莫西林和30％～45％的辅料组成。

2、本发明中，所述阿莫西林的来源可以本领域各种常规的来源，包括但不限于由本领域技术人员根据现有技术制备，或直接市购；作为本发明实施方案之一，可以选自酶法制备的阿莫西林。

3、本发明中，作为实施方案之一，所述阿莫西林应符合中国药典2015版二部及含量大于99％，有关物质总杂质小于0.5％，粒度100％通过80目。

4、本发明中，作为示例性的说明，所述产品中以可溶性粉质量计阿莫西林的量可以为50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、或它们中两个相邻整数之间任意的数值百分比。

5、本发明中，作为示例性的说明，所述产品中辅料的量可以为25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、或它们中两个相邻整数之间任意的数值百分比。

6、本发明中，作为实施方案之一，所述辅料包括助溶剂、水体净化剂、和稀释剂。

7、本发明中，作为实施方案之一，所述辅料包括助溶剂、水体净化剂、助流抗结剂和稀释剂。

8、本发明中，所述处方中助溶剂可增加阿莫西林的在水中的溶解度。

9、本发明中，所述处方中水体净化剂可络合地下水中的钙镁离子，增加阿莫西林在水中的稳定性。

10、本发明中，所述处方中稀释剂可避免在长期使用中堵塞输水管线，使产品更适合现代集约式养殖条件下管线送药。

11、本发明中，所述处方中助流抗结剂增加粉体的流动性，易于生产。

12、本发明中，作为实施方案之一，所述高浓度阿莫西林可溶性粉由以下组成：以可溶性粉质量计：

13、阿莫西林为50％～80％；

14、助溶剂为1％-20％、优选1％-19％、最佳1％-18％；

15、水体净化剂为0.1％-5％、优选0.1％-4.5％、最佳0.1％-4％；

16、所述助流抗结剂为0.1％-1％、优选0.1％-0.9％、最佳0.1％-0.8％；

17、和余量的稀释剂。

18、本发明中，作为实施方案之一，所述水体净化剂选自六偏磷酸钠、三聚磷酸钠或edta，或它们中两种或两种以上组合。

19、本发明中，作为示例性的说明，所述水体净化剂的量可以为0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％或4.0％。

20、本发明中，作为实施方案之一，所述助流抗结剂选自二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸或十二烷基硫酸钠，或它们中的两种或两种以上组合。

21、本发明中，作为实施方案之一，所述稀释剂选自钠盐，优选无水硫酸钠、无水亚硫酸钠、或氯化钠，或它们中的两种或两种以上组合。

22、本发明中，作为实施方案之一，所述助溶剂选自柠檬酸钠、甘氨酸钠碳酸盐、柠檬酸钾、磷酸盐、醋酸盐、或草酸盐，或它们中两种或两种以上组合，优选甘氨酸钠碳酸盐。

23、本发明中，作为实施方案之一，所述可溶性粉由以重量计

24、

25、

26、本发明还提供了一种高浓度阿莫西林可溶性粉的制备方法，其特征在于，所述方法包括：

27、步骤(1)环境控制：控制环境温度≤25℃，相对湿度(rh)≤40％，进一步优选环境温度≤25℃，相对湿度≤30％，最佳环境控制范围为温度≤25℃，相对湿度≤20％；

28、步骤(2)原料和辅料检测：取样检测原料和辅料，各检测项应符合国家药典标准或生产企业标准；

29、步骤(3)辅料处理：取辅料(水分含量＜1％)粉碎后过80目筛，备用；

30、步骤(4)备料称量：取原料(阿莫西林)和辅料，称量备用；

31、步骤(5)物料预混：将辅料进行预混；

32、步骤(6)终混：将预混完毕的辅料与原料混合；

33、步骤(7)分装：将检查合格后的终混物料进行分装；

34、步骤(8)外包：按设计装量装入纸箱，成品检验合格后入库。

35、本发明中，作为实施方案之一，所述步骤(2)进一步包括当辅料水分含量大于1％时，在60℃下烘干至水分含量小于1％。

36、本发明对于该产品主要采用以下几个关键技术：

37、首先，配方中添加了特殊的助溶剂，如甘氨酸钠碳酸盐，可提高阿莫西林在水中的溶解度，使得该制剂在短时间内阿莫西林的溶解度高达4-5mg/ml；

38、其次，配方中添加了钠盐为稀释剂，克服了由于长期使用处方中添加了葡萄糖、乳糖、淀粉等作为稀释剂的制剂而使传输管道形成生物膜，从而堵塞管道的问题。

39、另外，助流抗结剂均匀分散在原料和辅料之间，不仅增加产品流动相，也可以使得产品静置时，药物颗粒之间的间隙被填充，阻止了外部水分进入到粉体内部，使得药物与水分之间增加了屏障，保护主药不被水分破坏，另一方面使得产品拥有极强的抗结性能，完全抑制结块的风险；水体净化剂如edta，可络合水中的钙、镁离子，防止金属引起的变色、变质、变浊，提高阿莫西林在水中的稳定性，有效提高药物的临床效果。

40、针对现有技术有阿莫西林70.1-80％高含量的制剂存在溶解速度慢，制备方法存在着混合不均匀、工艺复杂、用药经济性差，且长期使用会使堵塞管线的缺陷；本发明优化了的辅料选择，如助溶剂甘氨酸钠碳酸盐，提高了产品的溶解度；以钠盐作为稀释剂，克服长期使用堵塞管线的问题；水体净化剂和助流抗结剂，增强了产品的稳定性。

41、本发明相对于cn 113679672a和cn201810132678.3中公开的产品具有制备方法简便、用药经济性强等优点。同时本发明还具有附着性强、溶解度更好的优点，可适用于多种应用场景。

42、本发明相对于cn201410755886.0中公开的产品，具有稳定性更强的特点，而且长期使用不堵输水管线，更适合现代集约式养殖条件下管线送药的给药方式。