一种湿环境长期有效的骨粘接剂的制备方法与应用

本发明涉及骨粘接剂制备，具体涉及一种湿环境长期有效的骨粘接剂的制备方法与应用。

背景技术：

1、临床的多种场景下需要进行颌面部骨的固定(如颌面部骨折、创伤后或种植治疗前期骨移植等等)。颌骨骨折的处理不当可造成患者咬合错乱、张口受限、咀嚼功能障碍。而骨移植的固定不佳可能影响后续的赝复体治疗或种植治疗。为了达到这一目的，临床操作中往往需要引入人工材料，如钛钉、钛板等进行骨的固定。

2、传统的固定方法虽能达到良好的效果，但存在着材料滞留在体内无法降解、应力阻挡作用、金属微电解反应和需要二次手术取出等问题。因此，开发具有生物安全性、可降解性、良好的粘接力的生物骨粘接剂成为目前研究的热点。

3、目前，现有技术中，广义的骨粘接材料包括磷酸盐骨胶(cpc)、骨水泥(pmma基聚合物)和生物粘接剂(人工合成、仿生、天然基)等在内，涵盖了固体颗粒、粉剂、液体、凝胶等多种形式。在临床报道的产品中，cpc的成分与天然骨组织最为相似。但其自身的稳定性较差，在潮湿环境中易松散塌陷，导致不利的骨破坏。pmma作为一种大分子高聚物，其粘附性不佳，降解产物有较强的毒性。而现有的生物粘接剂中，使用方便且粘结性好的氰基丙烯酸酯类(ca)生物相容性差，而生物相容性好的仿生粘接剂(如贻贝类粘接材料)或天然基粘接剂等又多限于软组织粘接，如皮肤创口的愈合、肠瘘的修补等等。此外，骨粘接材料还应具有在湿环境中的长期粘接能力，这是该类材料开发的难点。

4、因此，本申请旨在提供一种具有良好的长时间湿环境粘接能力、生物相容性、生物可降解性的操作便捷的骨粘接材料及制备方法与应用，在多种颌面骨固定场景下提供稳定的粘接力和长久的固位作用，以解决上述问题。

技术实现思路

1、本发明的目的是为了解决现有技术中的骨粘接剂不能在体内湿环境中有效进行骨粘接的问题，提供一种湿环境长期有效的骨粘接剂的制备方法与应用。

2、为了达到上述目的，本发明的技术方案如下：

3、本发明提供了一种湿环境长期有效的骨粘接剂，所述骨粘接剂由组分1和组分2构成，所述组分1和组分2分别为聚-[(3-羟甲基甲基丙烯酰胺)-氨基丙基甲基丙烯酰胺](atma)和醛化甲基纤维素(omc)；所述聚-[(3-羟甲基甲基丙烯酰胺)-氨基丙基甲基丙烯酰胺]与醛化甲基纤维素的物质的量之比为0.6:1,1:1，1.4:1。

4、本发明还提供了上述一种湿环境长期有效的骨粘接剂的制备方法，包括以下步骤：

5、s1、聚-[(3-羟甲基甲基丙烯酰胺)-氨基丙基甲基丙烯酰胺]的制备：

6、采用自由基聚合法，将摩尔比为0.25：0.8：1的原料氨基丙基甲基丙烯酰胺、羟甲基甲基丙烯酰胺和过硫酸铵采用去离子水溶解混合，于惰性气体环境，持续搅拌，并于60℃加热一小时后，升温至70℃加热12小时，反应完毕后，用mw＝3500的透析袋透析2天，之后冻干，得组分1；

7、s2、醛化甲基纤维素的制备：

8、采用高碘酸钠氧化法，将甲基纤维素、0.3mol/l高碘酸钠溶液于反应容器中采用去离子水溶解混合；然后，于常温黑暗条件下持续搅拌24小时；然后加入反应终止剂乙二醇，并于半小时后反应终止，用mw＝3500的透析袋透析3天，之后冻干，得组分2；

9、s3、骨粘接剂的制备：

10、取冻干后的组分1和组分2，其中，组分1与组分2的摩尔质量比为0.6:1、1.0:1、1.4:1，然后将其分别以去离子水溶解，得到质量体积比为15％的两组分，然后将两组分搅拌混匀，根据席夫碱反应，于5分钟内迅速形成水凝胶，即制得水凝胶骨粘接剂。

11、进一步地，步骤s1中每1mol羟甲基甲基丙烯酰胺采用250ml去离子水。

12、进一步地，步骤s2中反应终止剂乙二醇与去离子水总体积比为0.00152：1；步骤s2中每1g甲基纤维素需100ml去离子水。

13、本发明还提供了上述一种湿环境长期有效的骨粘接剂的制备方法的应用，所述方法制得的水凝胶骨粘接剂用于可在干湿环境中放置或注射至需粘接的骨表面的骨粘接剂的制备。

14、在本方案中，制备好的骨粘接剂具有可注射性，且操作时间长，在形成后4个小时内均可注射。可在干湿环境中放置或注射至需粘接的骨表面，固定20秒即可达到强力有效的粘接。聚-[(3-羟甲基甲基丙烯酰胺)-氨基丙基甲基丙烯酰胺]与醛化甲基纤维素的摩尔质量比为1:1的水凝胶骨粘接剂在大鼠体内应用时，可达到嵌入式骨块的粘接和onlay式骨块的粘接，与商用氰基丙烯酸酯粘接剂对比，其生物安全性更佳。

15、与现有技术相比，本方案的有益效果：

16、1、可操作性强，操作时间长且可注射；2、湿环境骨粘接力，对湿骨的粘接力可达2mpa，在湿环境中能保持长达14天的骨粘接；3、生物相容性好，在体外、体内实验中已证实具有良好的生物相容性、生物可降解性；4、体内有效骨粘接，在体内模型中已证实可以完成嵌入式骨粘接和onlay式骨粘接。

技术特征：

1.一种湿环境长期有效的骨粘接剂，其特征是：所述骨粘接剂由组分1和组分2构成，所述组分1和组分2分别为聚-[(3-羟甲基甲基丙烯酰胺)-氨基丙基甲基丙烯酰胺]和醛化甲基纤维素；所述聚-[(3-羟甲基甲基丙烯酰胺)-氨基丙基甲基丙烯酰胺]与醛化甲基纤维素的物质的量之比为0.6:1,1:1，1.4:1。

2.如权利要求1所述的一种湿环境长期有效的骨粘接剂的制备方法，其特征是：包括以下步骤：

3.如权利要求2所述的一种湿环境长期有效的骨粘接剂的制备方法，其特征是：步骤s1中每1mol羟甲基甲基丙烯酰胺采用250ml去离子水。

4.如权利要求2所述的一种湿环境长期有效的骨粘接剂的制备方法，其特征是：步骤s2中反应终止剂乙二醇与去离子水总体积比为0.00152：1；步骤s2中每1g甲基纤维素需100ml去离子水。

5.如权利要求2-4任意一项所述的一种湿环境长期有效的骨粘接剂的制备方法的应用，其特征是：所述方法制得的水凝胶骨粘接剂用于可在干湿环境中放置或注射至需粘接的骨表面的骨粘接剂的制备。

技术总结
本发明公开了一种湿环境长期有效的骨粘接剂的制备方法与应用，涉及骨粘接剂制备技术领域，其技术要点为：骨粘接剂由聚‑[(3‑羟甲基甲基丙烯酰胺)‑氨基丙基甲基丙烯酰胺]和醛化甲基纤维素构成；制备方法包括以下步骤：S1、聚‑[(3‑羟甲基甲基丙烯酰胺)‑氨基丙基甲基丙烯酰胺]的制备；S2、醛化甲基纤维素的制备；S3、骨粘接剂的制备。本发明方案所制备的骨粘接剂材料具有以下特点：1、操作时间长且可注射；2、湿环境骨粘接力，对湿骨的粘接力可达2MPa，在湿环境中能保持长达14天的骨粘接；3、具有良好的生物相容性、生物可降解性；4、在体内模型中已证实可以完成嵌入式骨粘接和Onlay式骨粘接。据以上特点，可认为该骨粘接剂具有良好的临床应用前景。

技术研发人员：王剑,杨光美,张鑫,周洁
受保护的技术使用者：四川大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13