水性制剂的制作方法

背景技术：

1、1-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二吗啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲及其制备公开于wo2009/143313中。该化合物为pi3激酶及mtor的抑制剂，其用于治疗癌症。

2、1-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二吗啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲的晶体形式及其制备方法公开于wo2010/096619中。

3、wo2016/097949描述了适用于静脉内给药的水溶液药物制剂(pharmaceuticalaqueous solution formulation)，其包含(i)1-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二吗啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其乳酸盐、乳酸及水，其中1-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二吗啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以小于6mg/ml的溶液浓度存在，且存在足够的乳酸以提供澄清溶液；或(ii)1-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二吗啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其磷酸盐、正磷酸及水，其中1-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二吗啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以小于4mg/ml的溶液浓度存在，且存在足够的正磷酸以提供澄清溶液。亦描述了此类制剂的冻干。在所测试的多种酸(即柠檬酸、丁二酸、乙酸、甘氨酸、酒石酸、顺丁烯二酸、苹果酸、盐酸、乳酸及正磷酸)中，发现仅乳酸及正磷酸能够产生1-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二吗啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲的浓度为3mg/ml或更高的澄清溶液。

4、1-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二吗啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲亦称为gedatolisib，其具有以下化学结构：

5、

6、1-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二吗啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-

7、基)苯基]脲

8、1-(4-{[4-二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二吗啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲可以晶体形式制备，且在25℃及60％相对湿度(rh)下以此形式保持化学及物理稳定长达3年。然而，该游离碱的水溶性不足以制备适用于以所需治疗剂量水平静脉内或肠胃外给药的水溶液制剂。

9、需要研发1-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二吗啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲的药学上可接受的水溶液制剂，其优选地(a)在储存时(例如在25℃及60％ rh下)保持化学稳定，(b)有助于药物向哺乳动物(包括人类)的有效静脉内(或肠胃外)给药，及(c)优选地，实现至少6mg/ml的1-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二吗啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲的溶液浓度。

10、发明概述

11、为了实现使用市售药品的单瓶呈现形式对个体进行给药，需要至少6mg/ml的1-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二吗啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲的溶液浓度。含有小于6mg/ml药品溶液的冻干药品(供复原)会需要多个小瓶来递送所需的治疗剂量。鉴于对这些产品类型的当前监管预期，用多个小瓶进行剂量递送的方法并不理想。

12、优选地，鉴于此药物的特定的药物动力学及生物利用度特征，该制剂适用于1-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二吗啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲的静脉内或肠胃外给药。

13、任何药物的静脉内制剂必须为有助于对患者进行安全及有效给药的溶液剂。其必须是无颗粒的，且不形成凝胶或悬浮液。优选澄清水溶液。

14、本文中的“澄清溶液”定义为视觉上澄清的溶液，其可具有溶液乳白色(solutionopalescence)，其基本上不含任何可在目视检查时观测到的可见颗粒。一般而言，若观测到任何颗粒物质，则该制剂不适用于静脉内给药且不应使用，因为可能发生血管阻塞。相应地，鉴于目视测试的定性性质，术语“基本上不含任何可见颗粒”通常在未观测到可见颗粒物质时适用。

15、颗粒物质可定义如下：

16、·斑点--不放大时无法测定其形状的分散颗粒

17、·烟雾或漩涡--看起来像烟雾或龙卷风的细微颗粒，且通常来源于样品瓶底且在转动小瓶时向上旋转

18、·絮状物质--松散聚集的颗粒或软片

19、·具有明确形状或可被描述为玻璃样、看起来像金属等特征的颗粒。

20、目视检查可根据欧洲药典方法2.9.20(european pharmacopoeia method2.9.20)中题为“particulate contamination:visible particles”中定义的方法进行(参见图1)。此方法测定由可能存在于溶液中的除气泡以外的外来、移动、不溶解的颗粒造成的注射剂及输注剂的颗粒污染。该测试意欲提供用于目视评估肠胃外溶液在可见颗粒方面的质量的简单操作。

21、该方法陈述：“从容器移除任何黏附的标签，并洗涤且干燥容器外侧。轻缓地转动或倒置容器，确保不引入气泡，且在白色面板前观测约5秒。在黑色面板前重复该操作。记录任何颗粒的存在。”

22、用于本发明的根据欧洲药典方法2.9.20的适合的方法描述于实施例1(i)中。

23、亦可使用其他经验证的方法测定是否存在可见颗粒。此类方法包括光学偏振显微法(optical polarised microscopy，“opm”)。用于本发明的适合的opm方法描述于实施例1(ii)中。

24、不希望受理论约束，任何乳白色色调可由发色液晶(chromonic liquid crystal)形成引起。发色液晶是通过形成分子的π-π堆积芳族部分而形成的，其形成分子的二聚物、三聚物及低分子量寡聚物的柱样堆积。可经由opm证实所形成的堆积为与发色液晶相关的非晶微结构。该非晶微结构呈现非永久性相互作用，且存在运动以使系统保持自由能平衡。溶液的乳白色是由归因于形成这些堆积的溶液折射率变化而引起的。溶液的opm显微照片会证实不存在结晶物质，而是存在发色液晶相。存在液晶相会引起溶液不透明或具有乳白色，这是由于所形成的溶液中存在折射率差异。关于液晶形成的论述，参见“opticalproperties of condensed matter and applications”,jai singh(编),isbn:978-0-470-02193-4,wiley,2006年10月。

25、现意外地发现，通过使用药学上可接受的β-环糊精或γ-环糊精，可制备呈澄清溶液形式的水性药物制剂，其包含(a)1-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二吗啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲溶液，其溶液浓度显著高于6mg/ml，及(b)一系列药学上可接受的有机或无机酸之一。

技术实现思路