一种亲水药物超分子纳米级给药系统及其组装方法

本发明涉及医药，尤其涉及一种亲水药物超分子纳米级给药系统及其组装方法。

背景技术：

1、纳米级药物递送系统(ndds)在癌症治疗领域具有诸多优势，如高可控性、多功能和肿瘤选择性等(可以在时空上释放有效载荷)，执行多种功能(如协同效应，诊疗联合等)，并能通过被动或主动靶向提高药物在肿瘤组织中的积累。疏水药物由于生物利用度较低，更多地依赖于ndds；亲水药物无需借助给药系统可直接给药，然而，这类高活性药物容易被生物降解并通过肾脏快速清除，在体内循环时间很短，降低了亲水药物的治疗效果。脂质体是最经典的亲水药物递送系统之一，已被fda批准并转化。然而，脂质体的载药量通常不超过20％，超过80％为无效辅料，载药效率较低。非药物载体完成药物递送后积累在体内，也会给机体带来潜在的毒性。据报道，将亲水药物固定在聚合物纳米结构上可有效提高载药量，比如将亲水药物与疏水分子结合形成两亲性前药并组装成纳米药物可以显著增加载药量，在一定程度上可以形成100％载药的nddss。

2、例如，yan组将伊立替康与氯氨丁酸结合，并将其组装成具有100％载药的纳米前药。我们之前也通过将亲水性药物，如盐酸阿霉素和盐酸伊立替康，与光敏剂连接，并将它们分别组装成载药率为51％和100％的纳米药物。尽管如此，这些偶联方法只适用于某些在其化学结构中具有活性基团的药物，即使一种药物有活性部分，药物的释放仍然是一个大问题，因为偶联键是可逆的，能够促进药物的分离。同时，复合物的合成引入了有机溶剂残留物和额外的化学物质，如偶联剂和催化剂，这些化学干预中相应的溶剂/化学残留物的生物安全性也需要在临床转化钱仔细评估，这大大增加了转化过程中的费用。

3、因此，我们需要重新考虑如何通过避免制备越来越复杂的纳米粒子来进行ndds的优化和转化。超分子组装是由非共价键连接在一起的分子复合物，如氢键、疏水力、π-π堆积、静电相互作用或金属连接，为不涉及化学合成且具有高载药量的多功能ndds提供了新的思路。由超分子组装构建的ndds仅由一种或两种治疗/诊断药物通过相互作用力组成，形成特定的形态。超分子组装因为不需要化学合成而大大简化了ndds的制备，小分子药物在结构和功能方面是最多样化的组成之一，通过规避在构建功能材料中经常面临的化学合成挑战。海勒等人将荧光染料(刚果红或ir783)与小分子药物共组装，形成稳定的超高载药量(高达90％)的纳米粒子，并通过分子模拟计算并预测其自组装规律。然而，他们的方法只涉及疏水药物。traverso和同事通过模拟与计算预测了大量辅料和药物的共同组装，并通过分子动力学模拟引导了类似的自组装。然而上述两项工作并没有总结出超分子装配的一般规则，只是用它们的计算算法告诉了对应的组装机制。因此，一种能够指导广泛的亲水药物给药的超分子组装方法是非常必要的。

技术实现思路

1、针对上述存在的问题，本发明旨在提供一种亲水药物超分子纳米级给药系统及其组装方法，能够广泛的指导亲水药物超分子纳米级给药系统的组装。

2、为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：

3、一种亲水药物超分子纳米级给药系统的组装方法，其特征在于，包括以下步骤，

4、s1：将亲水药物与光敏剂进行预混，得到预混物；

5、s2：将步骤s1中的预混物在超声条件下加入去离子水中；

6、s3：对步骤s2中得到的体系继续进行超声处理，随后进行涡旋，最终得到超分子自组装纳米药物。

7、进一步的，所述卟啉类光敏剂为ce6。

8、进一步的，所述亲水药物为替拉扎明、替莫唑胺、盐酸吉西他滨或5-偶氮胞苷。

9、进一步的，步骤s1中光敏剂与亲水药物的摩尔比为1:0.5～3。

10、进一步的，所述亲水药物为替拉扎明时，光敏剂与亲水药物的摩尔比为1:2。

11、进一步的，所述亲水药物为替莫唑胺、盐酸吉西他滨或5-偶氮胞苷时，光敏剂与亲水药物的摩尔比为1:1。

12、进一步的，步骤s3中对步骤s2中得到的系统继续进行超声处理10s，将系统应用于涡旋5s。

13、进一步的，利用上述所述的组装方法组装得到的亲水药物超分子纳米级给药系统。

14、本发明的有益效果是：

15、1、本发明中提出了一种亲水药物超分子纳米级给药系统的组装方法，选择亲水药物(如tpz、tmz、gem或5ac)作为模型药物，与ce6在不同摩尔比下直接共组装，不需要化学合成而大大简化了ndds的制备。基于ce6和tpz之间的组装结果，本发明中总结了亲水药物超分子组装的合理规律，并选择了更多亲水性药物，如tmz、gem和5ac，通过类似的组装方法成功组装成纳米结构，这表明本发明中提出的组装方法可以广泛指导亲水药物通过超分子组装提高药物递送。

16、2、本发明中进一步选择ce6和tpz组装的纳米粒子作为代表，以验证组装成的ndds的抗肿瘤活性，结果表明ct nps能在荷瘤小鼠的肿瘤组织中有效积累，通过协同抗肿瘤作用，显著抑制肿瘤生长和转移。因此，可以预测，本发明中的组装方法将为开发易于制造且功能强大的纳米药物提供一个新的模式，并指导更广泛的亲水药物递送。

技术特征：

1.一种亲水药物超分子纳米级给药系统的组装方法，其特征在于，包括以下步骤，

2.根据权利要求1所述的一种亲水药物超分子纳米级给药系统的组装方法，其特征在于：所述卟啉类光敏剂为ce6。

3.根据权利要求2所述的一种亲水药物超分子纳米级给药系统的组装方法，其特征在于：所述亲水药物为替拉扎明、替莫唑胺、盐酸吉西他滨或5-偶氮胞苷。

4.根据权利要求3所述的一种亲水药物超分子纳米级给药系统的组装方法，其特征在于：步骤s1中光敏剂与亲水药物的摩尔比为1:0.5～3。

5.根据权利要求4所述的一种亲水药物超分子纳米级给药系统的组装方法，其特征在于：所述亲水药物为替拉扎明时，光敏剂与亲水药物的摩尔比为1:2。

6.根据权利要求4所述的一种亲水药物超分子纳米级给药系统的组装方法，其特征在于：所述亲水药物为替莫唑胺、盐酸吉西他滨或5-偶氮胞苷时，光敏剂与亲水药物的摩尔比为1:1。

7.根据权利要求1所述的一种亲水药物超分子纳米级给药系统的组装方法，其特征在于：步骤s3中对步骤s2中得到的系统继续进行超声处理10s，将系统应用于涡旋5s。

8.利用权利要求1～7任一项所述的组装方法组装得到的亲水药物超分子纳米级给药系统。

技术总结
本发明公开了一种亲水药物超分子纳米级给药系统及其组装方法，属于医药技术领域，将亲水药物，如替拉扎明(Tirapazamine,TPZ)、替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)、盐酸吉西他滨(Gemcitabinehydrochloride,GEM)或5‑偶氮胞苷(5‑azacytidine,5AC)作为模型药物，与二氢卟吩(Ce6)在超声条件下直接共组装，形成纳米级给药系统；该方法不需要化学合成而大大简化了纳米级给药系统的制备。通过实验验证，本发明中组装成的超分子亲水药物(CTNPs)在荷瘤小鼠中能有效改善药物的瘤内积累，并能通过协同抗肿瘤作用显著抑制肿瘤的生长和转移。因此，本发明中的超分子组装方法为开发易于制造且多功能的亲水性纳米药物递送系统提供一个新模式。

技术研发人员：薛向东,曲海晶,陈晗,程威
受保护的技术使用者：上海交通大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13