一种二次成型构建半互穿网络生物活性水凝胶的方法及其产品与产品的应用

本发明涉及高分子凝胶，尤其涉及一种二次成型构建半互穿网络生物活性水凝胶的方法及其产品与产品的应用。

背景技术：

1、水凝胶敷料是一种有较大前景的伤口敷料，具有由亲水性物质构成的网络结构，有良好的吸水性。医用水凝胶材料有助于促进伤口愈合，具有良好的生物相容性，安全并环保。目前水凝胶敷料存在一些共性的不足与难点。例如，大多数抗菌水凝胶敷料负载了抗生素、金属及氧化物纳米颗粒等抗菌试剂。它们极易扩散至创面微环境中，导致细菌耐药性、色素沉着等衍生问题。另一方面，水凝胶质地松软，其适应能力对裂纹极为敏感，难以紧密的贴合皮肤，特别是在运动的关节部位。

2、中国专利cn115531296a公开了一种载药聚谷氨酸基水凝胶及其制备方法，包括以下步骤：a)将聚谷氨酸溶于水中，得到聚谷氨酸；b)将秋水仙胺粉末溶于有机溶剂中，得到秋水仙胺溶液；c)将聚赖氨酸溶于水中，得到聚赖氨酸溶液；d)将所述聚谷氨酸、秋水仙胺溶液与聚赖氨酸溶液混合，静置，得到载药聚谷氨酸基水凝胶。中国专利cn103656729a则提供了一种基于γ-聚谷氨酸与ε-聚赖氨酸交联聚合物的水凝胶及其制备方法，由γ-聚谷氨酸与ε-聚赖氨酸通过交联剂进行交联制备得到。以上一次成型的水凝胶的制备原理，通常是利用聚赖氨酸上的活性抑菌基团胺基与其他基团进行化学交联反应从而得到水凝胶，这种制备方法不但会使得聚赖氨酸难以释放到伤口区域，同时化学交联会消耗抑菌基团胺基，大大削弱聚赖氨酸的抑菌活性。

技术实现思路

1、针对水凝胶敷料的性能需求及现有技术解决方式存在的技术瓶颈或缺陷，本发明设计了一种半互穿网络生物活性水凝胶的制备方法。该方法先将纤维素与聚谷氨酸两种高分子通过化学交联形成刚性的分子骨架，然后将第三种高分子聚赖氨酸穿插到分子骨架中得到水凝胶。通过对三种高分子的种类、剂量等参数进行精准的设计，赋予水凝胶优异的力学性能，从而提升其应用效果和临床转化潜力。

2、在本发明的第一方面，提供了一种工艺简单、具有工业化生产前景的二次成型构建半互穿网络生物活性水凝胶的方法，包括如下步骤：

3、(1)将纤维素溶液、聚谷氨酸、交联剂混合均匀，分离混合物中的不溶杂质，得到混合液；混合液经固化，得到纤维素/聚谷氨酸共聚物；

4、(2)去除纤维素/聚谷氨酸共聚物中残余的杂质，得到共价交联水凝胶；

5、(3)将共价交联水凝胶浸于聚赖氨酸溶液中进行处理，得到半互穿网络生物活性水凝胶。

6、聚谷氨酸与纤维素形成发生化学交联，使得水凝胶的交联密度增加，从而孔隙大小降低；随后引入聚赖氨酸，通过聚赖氨酸的胺基与聚谷氨酸的羧基的物理交联，形成了半互穿的网络结构。二次成型进一步增加了水凝胶的交联密度，使得进一步水凝胶的孔隙大小降低，网状结构更加密集。

7、聚赖氨酸作为一种具有抑菌性的高分子化合物，将其掺入共价交联水凝胶后，在赋予水凝胶抗菌性能的同时，聚赖氨酸的氨基可与共价交联水凝胶中的聚谷氨酸的羧基发生正负电荷吸引并进行二次物理交联，形成一种双网络交联的水凝胶，增强了水凝胶的力学性能。

8、本技术方案采用二次成型的方法，利用聚赖氨酸的胺基与聚谷氨酸的羧基进行物理的可逆吸附交联，形成半互穿网络结构，该结构未消耗具有抑菌活性的胺基，同时半互穿网络结构可以缓慢将聚赖氨酸释放到伤口区域，使得水凝胶达到更优的抑菌性能。

9、优选的，所述步骤(1)中，所述纤维素溶液通过如下方法制备而成，以重量份计：将7～8份的氢氧化钠和12～15份的尿素溶于78～81份的超纯水，预冷至-13～-12℃，随后加入1～4份的纤维素，搅拌至其完全溶解。

10、优选的，所述步骤(1)中，所述交联剂为环氧氯丙烷、乙二醇二缩水甘油醚、戊二醛中的至少一种。

11、优选的，所述步骤(1)中，以质量百分比计，所述混合液中，纤维素的含量为1％～4％，聚谷氨酸的含量为0.25％～2％，交联剂的含量为2％～5％。

12、优选的，所述步骤(1)中，所述固化在10～40℃下进行，固化时间为4～24h。

13、优选的，所述步骤(3)中，所述聚赖氨酸溶液通过如下方法制备而成，以重量份计：将0.05～5份聚赖氨酸加至95～100份超纯水，搅拌至其完全溶解。

14、优选的，所述步骤(3)中，所述共价交联水凝胶与聚赖氨酸溶液的料液比为1：2～5，料液比单位为g/ml。

15、优选的，所述步骤(3)中，所述处理在10～40℃下进行，处理时间为4～24h。

16、在本发明的第二方面，提供了一种具有良好吸水性、抗菌能力及力学性能的半互穿网络生物活性水凝胶，所述半互穿网络生物活性水凝胶通过本发明的第一方面的方法制备而成。

17、在本发明的第三方面，提供了本发明的第二方面的半互穿网络生物活性水凝胶在制备水凝胶敷料中的应用。

18、与现有技术相比，本发明具有以下优点和有益效果：

19、1、本发明提供了一种二次成型构建半互穿网络生物活性水凝胶的方法，该制备方法工艺简单、加工设备易得、产品附加高、适用于工业化生产。生产中采用的材料均可用于植入性医疗器械，制备过程中严格限制了使用有毒性的化学试剂，保障了产品的安全性，满足水凝胶敷料临床转化的严格要求。本方法不消耗具有抑菌活性的胺基，并通过二次成型的方式逐级降低水凝胶的孔隙大小，让网状结构更加密集。

20、2、本发明提供了一种半互穿网络生物活性水凝胶，该水凝胶具有良好的吸水性、生物相容性和力学性能，可有效地抑制大肠杆菌及金黄色葡萄球菌的活性，能够促进皮肤修复的过程。

21、3、本发明提供了半互穿网络生物活性水凝胶在制备水凝胶敷料中的应用，该水凝胶敷料适用于各种类型的皮肤损伤，特别是感染性皮肤病、糖尿病性溃疡等，具有良好的应用前景。

技术特征：

1.一种二次成型构建半互穿网络生物活性水凝胶的方法，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述纤维素溶液通过如下方法制备而成，以重量份计：将7～8份的氢氧化钠和12～15份的尿素溶于78～81份的超纯水，预冷至-13～-12℃，随后加入1～4份的纤维素，搅拌至其完全溶解。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述交联剂为环氧氯丙烷、乙二醇二缩水甘油醚、戊二醛中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，以质量百分比计，所述混合液中，纤维素的含量为1％～4％，聚谷氨酸的含量为0.25％～2％，交联剂的含量为2％～5％。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述固化在10～40℃下进行，固化时间为4～24h。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述聚赖氨酸溶液通过如下方法制备而成，以重量份计：将0.05～5份聚赖氨酸加至95～100份超纯水，搅拌至其完全溶解。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(3)中，所述共价交联水凝胶与聚赖氨酸溶液的料液比为1：2～5，料液比单位为g/ml。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(3)中，所述处理在10～40℃下进行，处理时间为4～24h。

9.一种半互穿网络生物活性水凝胶，其特征在于：采用如权利要求1～8任一项所述的方法制备而成。

10.根据权利要求9所述的半互穿网络生物活性水凝胶在制备水凝胶敷料中的应用。

技术总结
本发明公开了一种二次成型构建半互穿网络生物活性水凝胶的方法及其产品与产品的应用，属于高分子凝胶技术领域。本发明设计了一种二次成型构建半互穿网络生物活性水凝胶的方法，该方法先将纤维素与聚谷氨酸两种高分子通过化学交联形成刚性的分子骨架，然后将第三种高分子聚赖氨酸穿插到分子骨架中得到水凝胶，对三种高分子的种类、剂量等参数进行了精准的设计。采用该方法制成的水凝胶具有优异的吸水性、生物相容性、力学性能及抗菌性能，应用于水凝胶敷料时，适用于各种类型的皮肤损伤修复，具有良好的临床转化前景。

技术研发人员：王子健,陈则胜,胡涛,王冠怡,李毅祺,胡伟康
受保护的技术使用者：武汉大学中南医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14