一种用于预测增殖型肝细胞癌的模型和诺模图的构建方法

本发明属于生物医学工程领域，尤其涉及将三维多频磁共振弹性成像用于预测增殖型肝细胞癌的模型和诺模图的构建方法。

背景技术：

1、肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，hcc)占原发性肝癌的90％，是全球第三大癌症相关死亡原因。

2、hcc在分子和组织学水平上表现出高度异质的表型。通过整合形态学和分子改变，hcc可分为增殖型(～50％)或非增殖型(约50％)。每种增殖类型的特征在于激活与细胞增殖和存活相关的各种基因组途径(例如akt/mtor、met、tgf-b和胰岛素样生长因子途径)、染色体不稳定率高和异常表观遗传变化。与非增殖性肝癌相比，增殖性肝癌表现出侵袭性表型，具有中度到低度的细胞分化、频繁的血管侵袭、高肿瘤复发和不良预后。

3、因此，在治疗前检查中识别侵袭性hcc亚型可能具有很强的预后和治疗意义。

4、申请公布日为2022.06.28，申请公布号为cn 114678062 a的发明专利申请，公开了一种“基于多组学特征的肝细胞癌预后预测系统及其预测方法”，其预测系统包括数据输入模块、预测模块和显示模块；所述数据输入模块用于输入肝细胞癌患者数据并上传至所述预测模块，肝细胞癌患者数据包括ges评分水平、is评分水平和tnm分期；所述预测模块为列线图模型；所述显示模块用于显示肝细胞癌患者24和/或36个月总体生存概率；通过同时使用癌和癌旁组织，并整合使用两种组学数据以及肝细胞癌常用临床指标，通过列线图模型对肝细胞癌预后进行预测，可广泛用于肝细胞癌患者的临床预后评估。该预测系统通过同时利用来自癌组织和癌旁组织的多组学数据，包括基因表达量数据，免疫细胞相对浸润水平数据，提供了一个分析肝细胞癌患者预后生存的评估系统，相对而言，准确性更高，相较于单一组学数据构建的模型而言，该技术方案整合了多组学数据构建的模型，能更好地预测病人预后。但是由于其患者数据包括ges评分水平、is评分水平和tnm分期，且需要使用两种组学数据以及肝细胞癌常用临床指标，通过列线图模型对肝细胞癌预后进行预测，使得其计算过程较繁琐，建模过程涉及到的影响因素较多(模型中包含的预测变量越多，列线图的解释难度就越大)，故其实施临床预后评估的过程较为繁琐，在准确性评估中，未经外部评估(未经证实具有临床益处的“新”模型不一定能为日常决策提供帮助)，缺乏前瞻性，不利于在临床推广。

5、授权公告日为2022.05.13，授权公告号为cn 113571194 b的发明专利，公开了一种“肝细胞癌远期预后预测的建模方法及装置”，包括：获取肝细胞癌病例资料；对所述病例资料进行标准化处理，得到标准化的病例资料；对所述标准化的病例资料进行处理，得到肝细胞癌影像组学特征；对所述影像组学特征进行筛选，得到用于肝细胞癌远期预后预测的模型建构的特征；基于所述用于肝细胞癌远期预后预测的模型建构的特征建构肝细胞癌远期预后的预测模型。该技术方案根据肝细胞癌远期预后对术后影像特征进行筛选，将筛选出的特征建立预后模型，从而实现肝细胞癌远期预后的精准预测和提前进行治疗干预，对肝细胞癌远期预后预测提供全流程影像数据的支撑。但是由于其所获得的肝细胞癌影像组学特征需要放射科医生进行人工勾画，非常耗时，且受不同放射科医生的个人主观因素影响大，勾画结果不稳定；其数据标准化程度不足(现有的数据集有各种标准，缺乏对疾病的统一理解)，模型泛化能力不足(由于数据样本量和样本多样性不足，数据标记的一致性较差，特征筛选方法较差，无法找到反映肿瘤异质性的稳定和通用特征)；此外，由于缺乏对数据和标记数据的统一和明确的标准化描述，导致机器学习和数据之间的交互存在障碍，以及机器对数据的真实含义的误解，使得其临床易用性不够理想(操作复杂、学习成本高、运算速度慢，而临床决策需要客观、严谨、高效)。

6、授权公告日为2021.08.10，授权公告号为cn 110197701 b的发明专利，公开了一种“新型多发性骨髓瘤诺模图构建方法”，包括：从geo数据库中获取多发性骨髓瘤患者的基因表达谱gse24080，并对所述基因表达谱gse24080中的基因进行预处理，获得表达值方差最大的前25％的5413个基因；对所述5413个基因进行wgcna基因共表达网络分析，以识别共表达的功能模块；通过pearson相关检验将所述功能模块与临床信息之间的相关性进行评估，以确定最显著的模块；所述最显著的模块包括：聚集于黑色模块中的240个基因，其分别与efs时间和os时间性状的相关性最强；使用cox比例危险度模型对最显著的模块中的基因进行单变量生存分析，并通过lasso回归筛选出由10个最佳基因组成的评分模型。该技术方案基于所述评分模型、血清β2m和高ldh的新型诺模图，来预测新诊断多发性骨髓瘤患者的3年总生存率和5年总生存率，有助于定量预测患者的生存率。但是其采用基因测试的模式，所涉及到的测试装置或测试工具的种类及数量较多，对于操作者或实施人员的技术要求较高，且整个基因预处理、测试过程中的工作量以及计算量较大，不能满足相关病房、科室实际诊断的工作需要。

7、授权公告日为2021.06.01，授权公告号为cn 112233112 b的发明专利，公开了“一种基于深度学习分析的肝细胞癌的ck19的预测方法”，包括将待检测图像分割为若干子图像；基于若干子图像以及经过训练的分割网络模型，确定所述待检测图像对应的特征图；基于所述特征图以及经过训练的分类模型，确定所述待检测图像对应的ck19预测类别。该技术方案通过采用分割网络模型确定特征图作为分类模型的输入项，并基于该特征图确定所述待检测图像对应的ck19预测类别，这样通过深度学习方式确定待检测图像对应的ck19预测类别，可以提高ck19预测类别的准确性。但是在实施过程中，其需要依赖放射科医生将待检测图像分割为若干子图像，进行肿瘤分割，分割过程缺乏统一的标准和识别标准，无法避免各个医生之间的个人识别差异，且需要使用复杂的机器学习过程，以及不同类型的医院数据之间的建模结果缺乏统一性和鲁棒性，无法得到简单稳定的定量参数，难以进行泛化和推广、普及；此外，基于机器学习的影像组学特征具有“黑盒子”的特点，没有准确、完整的公式与定义，其深度学习的过程或结果通常缺乏可解释性(或称缺乏生物学可解释性)，使得其学习结果不具有生物学可解释性和不易于被理解，这必然会阻碍机器学习在临床实践中的实现。

8、最近的研究表明，影像学检查结果可能与hcc的特定分子特征相关。

9、组织学上，增殖性肝细胞癌包括祖细胞、大小梁、硬化型、肉瘤样和中性粒细胞丰富的类型。祖细胞型hcc通常表现为环形强化(lr-m)，肝胆期低信号更明显，表观扩散系数较低，肿瘤边缘不光滑。有研究表明，实质性坏死、高血清afp水平和巴塞罗那临床癌症(bclc)b或c期是大小梁(mtm)-hcc亚型的独立预测因子；实质性坏死有助于以65％的敏感性识别mtm-hcc。

10、近期radiology杂志上发表的一篇文章，其研究发现，边缘动脉期高强化(rimarterial-phase hyperenhancement，aphe)和高甲胎蛋白(α-fetoprotein，afp)(>100ng/ml)可以独立预测增殖型hcc。然而，26.2％的敏感性可能不足以进行临床诊断。此外，该样本没有考虑ck7阳性的hcc(另一种重要的增殖类型)，而且用的是传统的mri影像特征。

11、总的来说，对增殖性hcc的影像学特征的全面了解仍然有限。

12、磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography，mre)允许无创定量体内组织的力学特性(或称为生物力学特征)，并为肿瘤生物学提供了新的见解。

13、mre已被开发用于检测和表征癌症，评估治疗反应，并研究与恶性转化相关的潜在生物物理机制。三维mre可用于非侵入性鉴别良性和恶性肝脏病变，并检测胰腺癌和前列腺癌。现在，三维mre对预测增殖性肝癌患者的价值尚不清楚。

14、目前，尚无基于肿瘤生物力学特性预测增殖型hcc的表型的报道。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是提供一种用于预测增殖型肝细胞癌的模型和诺模图的构建方法。其采用多因素逻辑回归分析，筛选与增殖型肝细胞癌hcc相关的变量；利用三维多频磁共振弹性成像(亦称3d多频mre)参数联合传统影像和临床特征，建立增殖型肝细胞癌hcc的预测模型和预测诺模图，基于3d多频mre的生物力学特征，来预测增殖型肝细胞癌hcc。其通过加入3d多频mre的生物力学特征参数，构建预测模型和预测诺模图，确定肿瘤生物力学特性预测增殖型肝细胞癌hcc的价值，通过整合3d多频mre的生物力学特征参数，提高接受者操作特性曲线(receiver operating characteristic curve，简称roc曲线)下面积area under curve(auc)，可以显著提高增殖型肝细胞癌hcc的诊断准确性。

2、本发明的技术方案是：提供了一种用于预测增殖型肝细胞癌hcc的模型和诺模图的构建方法，包括以下步骤：

3、步骤1：进行三维多频磁共振弹性成像扫描，即3d多频mre扫描，以及图像处理，获得增殖型肝细胞癌的生物力学特征；

4、步骤2：采用多因素逻辑回归分析筛选与增殖型肝细胞癌相关的变量，包括：

5、对传统影像特征、3d多频mre参数、临床特征，采用多因素逻辑回归分析的方法，筛选与增殖型肝细胞癌相关的变量，确定增殖型肝细胞癌的预测因素；

6、步骤3，用筛选出的传统影像和临床特征、传统影像和临床特征基础上联合3d多频mre参数，分别建立增殖型肝细胞癌的预测模型和诺模图，并对模型进行外部验证。

7、具体的，所述的生物力学特征包括：肿瘤剪切波速c和肿瘤复剪切模量损失角以及肝脏剪切波速c和肝脏复剪切模量损失角

8、所述的多频包括30hz、40hz、50hz和60hz。

9、具体的，步骤1中所述的图像处理包括：

10、1)对3d多频mre获得的图像，使用bioqic软件进行处理，生成剪切波速c和复剪切模量损失角的视场图；

11、2)在剪切波速c和复剪切模量损失角的视场图上，绘制感兴趣区域roi；

12、3)测量剪切波速c和复剪切模量损失角值。

13、进一步的，在绘制增殖型肝细胞癌病灶的感兴趣区域roi时，选择一个显示最大横断面延伸的原发病变部位的主层面和两个相邻的层面来确定感兴趣区域roi，以获得所有肿瘤的生物力学特征；

14、对于肝脏，图像分析人员在绘制感兴趣区域roi时，只包括肝实质，同时避免肝脏边缘、大血管和伪影。

15、具体的，在步骤2中进行所述传统影像特征的评估时，由两位图像分析人员对于每个病变部位，独立评估每个增殖型肝细胞癌的以下传统影像特征：

16、(a)环形动脉期高强化；

17、(b)非周边廓清；

18、(c)包膜；

19、(d)瘤周增强；

20、(e)肿瘤边缘。

21、进一步的的，步骤2中所述的临床特征包括：性别、年龄、身体质量指数、肝硬化、病毒性肝炎，以及术前实验室结果；

22、其所述术前实验室结果至少包括：甲胎蛋白afp、癌胚抗原、糖类抗原125、糖类抗原199。

23、具体的，步骤3中所述的建立增殖型肝细胞癌的预测模型和诺模图，包括以下步骤：

24、3.1)用筛选出来的传统影像特征和临床特征建立第一预测模型：model 1；用筛选出来的3d多频mre生物力学特征—mre参数，联合筛选出来的传统影像特征和临床特征建立第二预测模型：model 2；

25、3.2)评估模型的预测性能，进行接受者操作特性曲线roc分析；使用roc曲线下面积auc、敏感性、特异性和精确性指标来评估预测增殖型hcc的诊断性能；

26、3.3)诺模图建立：基于增殖型hcc的预测模型建立诺模图：用筛选出来的传统影像特征和临床特征建立model 1的诺模图；在筛选出来的传统影像特征和临床特征的基础上加入筛选出来的3d多频mre的生物力学特征，建立model 2的诺模图，以用于展示model2比model 1的诊断性能提高；

27、其中筛选出来的的传统影像特征包括：环形动脉期高强化、瘤周增强和肿瘤边缘；筛选出来的临床特征包括：肝硬化、病毒性肝炎；

28、筛选出来的3d多频mre的生物力学特征—mre参数：包括肿瘤c和肿瘤

29、3.4)采用外部验证对模型进行验证，以验证训练模型的稳定性：验证模型结果和训练模型一样，显示整合肿瘤c和肿瘤参数指标可以显著提高术前对增殖型hcc的诊断性能；

30、3.5)采用delong检验，比较第一预测模型model 1和第二预测模型model 2预测增殖型肝细胞癌的auc。

31、进一步的，筛选出的传统影像特征包括：环形动脉期高强化、瘤周增强以及肿瘤边缘不光滑；

32、筛选出的临床特征包括：肝硬化、病毒性肝炎；

33、筛选出的3d多频mre生物力学特征—mre参数包括：肿瘤剪切波速c和肿瘤复剪切模量损失角

34、进一步的，在训练组和验证组中，第二预测模型model 2的auc均大于第一预测模型model 1的auc。

35、本发明的技术方案，还提供了一种计算机可读存储介质，其所述的计算机可读存储介质存储有一个或者多个程序，所述的一个或者多个程序可被一个或者多个处理器执行，以实现如上述任一项所述用于预测增殖型肝细胞癌的模型和诺模图的构建方法的步骤。

36、本发明的技术方案，又提供了一种终端设备，其所述的终端设备至少包括：处理器、存储器及通信总线；

37、所述存储器上存储有可被所述处理器执行的计算机可读程序；

38、所述通信总线实现处理器和存储器之间的连接通信；

39、所述处理器执行所述计算机可读程序，来实现上述任一项所述用于预测增殖型肝细胞癌的模型和诺模图的构建方法的步骤。

40、与现有技术比较，本发明的优点是：

41、1.本发明的技术方案，采用多因素逻辑回归分析，筛选与增殖型hcc相关的变量；利用3d多频mre参数联合传统影像和临床特征，建立增殖型hcc的预测模型和预测诺模图，基于3d多频mre的生物力学特征，来预测增殖型hcc，其所建立模型的稳定性好；

42、2.本发明的技术方案，在传统影像和临床特征的技术上，加入3d多频mre参数的方法构建增殖型hcc的预测模型和诺模图，确定肿瘤生物力学特性预测增殖型hcc的价值，其通过整合3d多频mre参数，可以显著提高增殖型hcc的诊断准确性；

43、3.本发明的技术方案，首先参考传统影像和临床特征，然后加入3d多频mre参数，建立增殖型hcc的预测模型和诺模图，提高了auc，进而达到提高诊断性能的效果。

44、4.对于3d多频mre的感兴趣区域(roi)，由两个放射科医生进行人工标识，人工标识比机器学习更加可靠；两名放射科医生的分别单独测量，使得测量结果更加客观和稳定，避免了个人主观因素的影响。

45、5.本发明的技术方案，在传统影像和临床特征的技术上，整合了3d多频mre参数，构成了一种成熟的、高诊断性能的定量方法；

46、6.本发明的技术方案，通过3d多频mre，提供了肿瘤内部力学特性的信息，而且所获得的肿瘤生物力学特性指标稳定、客观；

47、7.本发明的技术方案中所使用的是3d多频mre，其多频包括30、40、50和60hz，有助于更加全面、真实地获得肿瘤的生物力学特征。