一种真皮填充剂及其制备方法与流程

本发明涉及生物医药，具体而言，涉及一种真皮填充剂及其制备方法。

背景技术：

1、真皮填充剂是指植入皮肤下或真皮层中以改变或校正皮肤软组织的一类材料，用于替代因疾病、创伤等损失的组织或用于医学美容；现有的真皮填充剂多用于填充皮肤皱纹和褶皱，替代因疾病或皮肤老化引起的皮肤软组织流失。

2、目前，市场上存在较多真皮填充剂产品，根据作用方式可分为两大类：第一类通过体积提供填充效果，如交联透明质酸、胶原等填充剂；该类填充剂及体内降解时间较短，不能提供长期的填充效果，需要多次重复注射，另外，以交联透明质酸为主要组成的填充剂因使用化学交联剂，因此有一定的交联剂残留从而引起生物毒性的风险，再者，以单一交联透明质酸组成的填充剂流动性不佳，推注时阻力较大；第二类填充剂可以刺激机体自身胶原蛋白再生从而发挥填充的作用，包含高分子合成聚合物如左旋聚乳酸、聚己内酯以及羟基磷灰石等材料；该类填充剂因主要通过降解产物刺激自身胶原再生发挥填充效果，材料降解需要一定时间，因此无法产生即时填充效果，因个体差异，不同患者对刺激物的敏感程度不同，过度刺激容易引起皮肤填充效果不达预期。

3、现有的可吸收注射用皮肤填充剂以透明质酸钠(交联或不交联)、左旋聚乳酸和胶原蛋白为主。其中透明质酸钠交联技术成熟，常用的方法是使用二乙烯基砜(dvs)或丁二醇二缩水甘油醚(bdde)等化学交联剂将其交联，并通过交联度来控制其在体内保留时间；具体的，专利cn108395552通过改变透明质酸与化学交联剂的交联程度从而影响其流变学性能，并改变最终产品凝胶颗粒的大小，以解决透明质酸钠凝胶产品存在的产品均一性差和罐装困难等问题；专利cn113278170a通过将长链多糖透明质酸在溴化锂溶液中具有更高自由度且能暴露更多反应基团的特性，将透明质酸钠与溴化锂混合，提高交联反应的均匀度、交联效率和产品回收率；但是透明质酸存在稳定性差、对透明质酸酶及自由基敏感、体内保留时间短的问题，即使使用交联剂将其交联，调控体内保留时间，也不能改变其注射频次高、价格昂贵的问题。

4、胶原蛋白是一种广泛存在于哺乳动物体内的生物高分子物质，是结缔组织和细胞外基质中重要的组成成分，其有良好的生物活性，是良好的生物填充材料，但是其降解速度快，留存时间短，生物稳定性较差，需要多次填充才能获得持久的填充效果。

5、目前左旋聚乳酸皮肤填充剂存在填充剂水化时间长、注射后已造成皮下结节、左旋聚乳酸不稳定等不足，同时单独使用聚乳酸等刺激自体纤维细胞形成胶原的填充剂，在短时间内没有很好的填充效果，故而多在左旋聚乳酸材料中添加透明质酸钠或物质(如交联葡聚糖、氨基酸等)，在保证填充效果的同时，增加填充效果的持久性；但是该类产品填充效果因人而异，相同的注射剂量导致的效果可能与预期相差过大；注射剂量过大也可能会导致炎症，形成组织囊肿，需多次注射才能起效。

6、因此，现有的可吸收注射用皮肤填充剂均需多次注射才能起效，使用不便。

技术实现思路

1、本发明解决的技术问题是：现有的可吸收注射用皮肤填充剂需多次注射才能起效。

2、为解决上述问题，本发明提供一种真皮填充剂，包括填充液，以及分散于所述填充液中的聚乳酸/羟乙基纤维素微球；所述填充液中，聚乳酸/羟乙基纤维素微球的质量含量为10％-60％；所述填充液包括助悬分散剂与缓冲盐；所述缓冲盐为磷酸盐；所述聚乳酸/羟乙基纤维素微球包括聚乳酸微球，以及包覆于所述聚乳酸微球表面的羟乙基纤维素；所述聚乳酸/羟乙基纤维素微球中，所述聚乳酸微球与所述羟乙基纤维素的质量比为1:1～1:10。

3、可选地，所述助悬分散剂选自透明质酸、纤维素衍生物、胶原蛋白中的至少一种。

4、可选地，所述填充液还包括功能成分；所述功能成分选自麻醉剂、抗氧剂、矿物盐、氨基酸中的至少一种。

5、可选地，所述填充液中助悬分散剂、功能成分以及缓冲盐质量比为(5～7)：(1～2)：(20～30)。

6、本发明的另一目的在于提供一种如上所述的真皮填充剂的制备方法，包括如下步骤：

7、s1：对聚乳酸进行乳化，得到聚乳酸微球混悬液；

8、s2：对所述聚乳酸微球混悬液进行冷冻干燥，冷冻干燥的条件为-40℃预冷冻2h，待样品结冰后，冷冻干燥36h，得到聚乳酸微球；

9、s3：将羟乙基纤维素溶于丙酮/水的混合溶剂中，配成含羟乙基纤维素的包衣液；

10、s4：将所述聚乳酸微球与所述包衣液经流化床设备进行包衣，得到包衣后的微球；

11、s5：将所述包衣后的微球加入纯化水中，溶胀，过滤后，收集滤物进行辐照处理，得到聚乳酸/羟乙基纤维素微球；

12、s6：将所述聚乳酸/羟乙基纤维素微球与填充液复配，分装后湿热灭菌，得到所述真皮填充剂。

13、可选地，步骤s1包括：

14、s11：将所述聚乳酸加入第一溶剂中，搅拌溶解后，得到聚乳酸溶液；

15、s12：开启均质机，将所述聚乳酸溶液滴至第二溶剂，均质机转速7000-15000rpm，此条件下持续乳化5-20分钟，乳化完成后继续搅拌3-12h，得到聚乳酸微球混悬液。

16、可选地，所述第一溶剂、所述第二溶剂均选自乙醇、丙酮、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、纯化水中的至少一种。

17、可选地，步骤s3中羟乙基纤维素的黏度为800-4000mpa.s(2％)，取代度为1.6-3.0。

18、可选地，步骤s3的包衣液中羟乙基纤维素的质量含量为0.5％～5％。

19、可选地，步骤s4中的包衣条件为：流化温度30℃～50℃，鼓风流量50l/min～200l/min，喷气压力0.1mpa～0.5mpa，喷液流速1ml/min～20ml/min；将包衣后的微球在惰性气体保护下于100℃～160℃处理0.5h～4h。

20、可选地，步骤s5中辐照处理的辐照剂量为5kgy～45kgy。

21、与现有技术相比，本发明提供的真皮填充剂具有如下优势：

22、本发明提供的真皮填充剂，以聚乳酸/羟乙基纤维素微球为主要成分，辅以填充液，具有良好的生物相容性，能够提供持久的填充效果，从而在不需多次注射的情况下就能够起效，使用方便。

技术特征：

1.一种真皮填充剂，其特征在于，包括填充液，以及分散于所述填充液中的聚乳酸/羟乙基纤维素微球；所述填充液中，聚乳酸/羟乙基纤维素微球的质量含量为10％-60％；所述填充液包括助悬分散剂与缓冲盐；所述缓冲盐为磷酸盐；所述聚乳酸/羟乙基纤维素微球包括聚乳酸微球，以及包覆于所述聚乳酸微球表面的羟乙基纤维素；所述聚乳酸/羟乙基纤维素微球中，所述聚乳酸微球与所述羟乙基纤维素的质量比为1:1～1:10。

2.如权利要求1所述的真皮填充剂，其特征于，所述助悬分散剂选自透明质酸、纤维素衍生物、胶原蛋白中的至少一种。

3.如权利要求1所述的真皮填充剂，其特征在于，所述填充液还包括功能成分；所述功能成分选自麻醉剂、抗氧剂、矿物盐、氨基酸中的至少一种。

4.如权利要求3所述的真皮填充剂，其特征在于，所述填充液中助悬分散剂、功能成分以及缓冲盐质量比为(5～7)：(1～2)：(20～30)。

5.一种如权利要求1～4任一项所述的真皮填充剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

6.如权利要求5所述的真皮填充剂的制备方法，其特征在于，步骤s1包括：

7.如权利要求6所述的真皮填充剂的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂、所述第二溶剂均选自乙醇、丙酮、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、纯化水中的至少一种。

8.如权利要求5所述的真皮填充剂的制备方法，其特征在于，步骤s3中羟乙基纤维素的黏度为800-4000mpa.s(2％)，取代度为1.6-3.0。

9.如权利要求5所述的真皮填充剂的制备方法，其特征在于，步骤s3的包衣液中羟乙基纤维素的质量含量为0.5％～5％。

10.如权利要求5所述的真皮填充剂的制备方法，其特征在于，步骤s4中的包衣条件为：流化温度30℃～50℃，鼓风流量50l/min～200l/min，喷气压力0.1mpa～0.5mpa，喷液流速1ml/min～20ml/min；将包衣后的微球在惰性气体保护下于100℃～160℃处理0.5h～4h。

11.如权利要求5所述的真皮填充剂的制备方法，其特征在于，步骤s5中辐照处理的辐照剂量为5kgy～45kgy。

技术总结
本发明提供一种真皮填充剂及其制备方法，涉及生物医药技术领域；所述真皮填充剂包括填充液，以及分散于所述填充液中的聚乳酸/羟乙基纤维素微球；所述填充液包括助悬分散剂与缓冲盐；所述聚乳酸/羟乙基纤维素微球包括聚乳酸微球，以及包覆于所述聚乳酸微球表面的羟乙基纤维素。本发明提供的真皮填充剂，以聚乳酸/羟乙基纤维素微球为主要成分，辅以填充液，具有良好的生物相容性，能够提供持久的填充效果，从而在不需多次注射的情况下就能够起效，使用方便。

技术研发人员：郭刚,赵海婷,朱晓强
受保护的技术使用者：诺一迈尔（山东）医学科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14