使用坦罗莫司治疗再狭窄的制作方法

背景技术：

1、1.技术领域。本公开内容总体上涉及医疗方法和装置。更具体地，本公开内容涉及用于在血管周围的组织中分布坦罗莫司(temsirolimus)的医疗方法和试剂盒。

2、在各种疾病状况下，可能在血管中形成阻塞。在动脉粥样硬化中，体内，尤其是心脏、腿部、颈动脉和肾脏解剖结构中的动脉变窄可因缺乏血流而导致组织缺血。机械血运重建方法，如球囊血管成形术、粥样斑块切除术、支架植入术或外科动脉内膜切除术，可用于打开血管并改善通向下游组织的血流。遗憾的是，机械血运重建可导致损伤级联，损伤级联导致血管变硬并且血管壁增厚，形成瘢痕样组织，这可减少血流并且需要另外的血运重建程序。非常希望在机械血运重建后减少血管变硬和增厚，以维持或改善血管的通畅性。

技术实现思路

1、非常希望在狭窄血管的机械血运重建后减少血管变硬和增厚以维持或改善血管的通畅性。本公开内容提供了用于将坦罗莫司分布到血管周围组织以治疗血管疾病的方法和可注射组合物。

2、在某个方面，本文描述了治疗受试者的血管疾病的方法。所述治疗受试者的血管疾病的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含坦罗莫司或其药学上可接受的盐的药物组合物。在某些实施方案中，所述组合物通过直接注射至病变部位来施用。在某个实施方案中，所述组合物通过带针的导管来注射。在某个实施方案中，所述组合物在所述病变部位的远端或近端注射。在某个实施方案中，所述组合物在距离所述病变部位至少约2cm处注射。在某个实施方案中，所述组合物在所述病变部位处或在所述病变部位附近注射。在某个实施方案中，所述组合物通过注射至血管中来施用。在某个实施方案中，将所述组合物注射至血管周围的外膜组织中。在某个实施方案中，将所述组合物注射至血管周围的血管周围组织中。在某个实施方案中，所述血管是动脉。在某个实施方案中，所述血管是静脉。在某个实施方案中，所述动脉是冠状动脉或外周动脉。在某个实施方案中，所述动脉选自肾动脉、脑动脉、肺动脉和腿部动脉。在某个实施方案中，所述动脉位于膝盖以下。在某个实施方案中，所述动脉位于膝盖以上的腿部。在某个实施方案中，所述血管是膝下腘血管或胫血管。在某个实施方案中，将所述组合物注射至血管壁中。在某个实施方案中，将所述组合物注射至所述血管壁周围的组织中。

3、在某些实施方案中，坦罗莫司的治疗有效量为约1μg至50mg、约10μg至20mg或约25μg至10mg。在某些实施方案中，坦罗莫司的治疗有效量为每cm所述血管中所述病变部位的纵向长度约0.005mg至5mg，或每cm所述血管中所述病变部位的纵向长度约0.025mg至1mg。在某些实施方案中，所述组合物的注射体积为约0.01ml至约50ml，或约0.5ml至约20ml。在某些实施方案中，坦罗莫司的注射浓度为0.01mg/ml至2.0mg/ml、0.1mg/ml至0.5mg/ml或0.1mg/ml至0.4mg/ml。在某些实施方案中，在施用所述药物组合物后12个月，与施用时所述病变部位处的血管横截面积相比，所述病变部位处的血管横截面积减少不超过60％、50％或30％。在某个实施方案中，所述组合物进一步包含用于使所述注射可视化的造影剂。在某个实施方案中，所述受试者是人。

4、在某些实施方案中，所述血管疾病是心绞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭、心律失常、外周动脉疾病、跛行或严重肢体缺血。在某些实施方案中，所述血管疾病是动脉粥样硬化、旁路移植失败、移植血管病变、血管再狭窄或支架内再狭窄。

5、在另一方面，本文描述了一种用于治疗血管疾病的可注射组合物，其包含坦罗莫司或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。在某个实施方案中，所述组合物适合于外膜递送。在某个实施方案中，所述组合物适合于腿部的外膜递送。在某个实施方案中，所述组合物适合于膝盖以下的外膜递送。在某个实施方案中，所述组合物适合于膝盖以上的腿部的外膜递送。在某个实施方案中，所述组合物适合于向膝下腘血管或胫血管的外膜递送。在某个实施方案中，述组合物适合于直接注射至所述血管病变部位。在某些实施方案中，坦罗莫司的治疗有效量为约1μg至50mg、约10μg至20mg或约25μg至10mg。在某些实施方案中，所述组合物的注射体积为约0.01ml至约50ml或约0.5ml至约20ml。在某些实施方案中，坦罗莫司的治疗有效量为每cm血管中病变部位的纵向长度约0.005mg至5mg，或每cm血管中病变部位的纵向长度约0.025mg至1mg。在某些实施方案中，坦罗莫司的浓度为0.01mg/ml至2.0mg/ml、约0.1mg/ml至0.5mg/ml或约0.1mg/ml至约0.4mg/ml。在某个实施方案中，所述可注射组合物用于治疗、预防或抑制腿部的再狭窄。在某个实施方案中，所述可注射组合物用于治疗、预防或抑制膝盖以下的再狭窄。在某个实施方案中，所述可注射组合物用于治疗、预防或抑制膝盖以上的腿部的再狭窄。在某个实施方案中，所述可注射组合物用于治疗、预防或抑制膝下腘血管或胫血管中的再狭窄。在某个实施方案中，所述可注射组合物用于治疗、预防或抑制股血管的再狭窄。在某个实施方案中，所述可注射组合物的药学上可接受的赋形剂是0.9％氯化钠注射液usp、脱水醇、dl-α生育酚、无水柠檬酸、聚山梨醇酯80、聚乙二醇400、丙二醇或其组合。

6、在另一方面，本文描述了治疗有需要的人类受试者的外周动脉疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含坦罗莫司或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述组合物通过经由穿过所述人类受试者的脉管系统推进的导管的横向延伸注射针直接注射至外周动脉壁周围组织中或外周动脉壁中的病变部位或该病变部位附近来施用，其中与施用时所述病变部位处的通畅性相比，所述药物组合物的量在治疗上有效引起施用后所述病变部位处的通畅性仅最小程度降低或增加。在某些实施方案中，坦罗莫司的治疗有效量为约1μg至50mg、约10μg至20mg或约25μg至10mg。在某些实施方案中，坦罗莫司的治疗有效量为每cm所述外周动脉中所述病变部位的纵向长度约0.005mg至5mg，或每cm所述外周动脉中所述病变部位的纵向长度约0.025mg至1mg。在某些实施方案中，所述组合物的注射体积为约0.01ml至约50ml，或约0.5ml至约20ml。在某些实施方案中，坦罗莫司的注射浓度为0.01mg/ml至2.0mg/ml、0.1mg/ml至0.5mg/ml或0.1mg/ml至0.4mg/ml。在某些实施方案中，在施用所述药物组合物后12个月，与施用时所述病变部位处的血管横截面积相比，所述病变部位处的血管横截面积减少不超过60％、50％或30％。在某个实施方案中，所述组合物进一步包含用于使所述注射可视化的造影剂。在某个实施方案中，所述动脉位于膝盖以下。在某个实施方案中，所述动脉位于膝盖以上的腿部。在某个实施方案中，所述血管是膝下腘血管或胫血管。

7、在另一方面，本文描述了一种用于治疗人类受试者的外周动脉再狭窄的可注射组合物，其包含坦罗莫司或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物适合于向所述外周动脉的外膜递送，其中所述组合物适合于以与施用时所述病变部位处的通畅性相比有效引起施用后所述病变部位处的通畅性增加或最小程度降低的治疗有效量，经由穿过所述人类受试者的脉管系统推进的导管的横向延伸针直接注射至外周动脉壁周围组织中或外周动脉壁中的血管病变部位。在某个实施方案中，所述组合物适合于腿部的外膜递送。在某个实施方案中，所述组合物适合于膝盖以下的外膜递送。在某个实施方案中，所述组合物适合于膝盖以上的腿部的外膜递送。在某个实施方案中，所述组合物适合于向膝下腘血管或胫血管的外膜递送。在某些实施方案中，坦罗莫司的治疗有效量为约1μg至50mg、约10g至20mg或约25μg至10mg。在某些实施方案中，所述组合物的注射体积为约0.01ml至约50ml或约0.5ml至约20ml。在某些实施方案中，坦罗莫司的治疗有效量为每cm血管中所述病变部位的纵向长度约0.005mg至5mg，或每cm血管中所述病变部位的纵向长度约0.025mg至1mg。在某些实施方案中，坦罗莫司的浓度为约0.01mg/ml至约2.0mg/ml、约0.1mg/ml至约0.5mg/ml或约0.1mg/ml至约0.4mg/ml。在某个实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂是0.9％氯化钠注射液usp、脱水醇、dl-α生育酚、无水柠檬酸、聚山梨醇酯80、聚乙二醇400、丙二醇或其组合。

8、援引并入

9、本说明书中所提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同特别地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。