一种镓离子可控释放的双交联抗菌水凝胶敷料的制备方法

本发明属于医用生物材料制备，具体涉及一种镓离子可控释放的双交联抗菌水凝胶敷料的制备方法。

背景技术：

1、皮肤是人体免疫系统的第一道防线，能够保护机体内环境稳定，抵御外界细菌入侵，避免过多体液流失，具有重要的物理、化学和生物屏障作用。当皮肤受到损伤且处理不当时，会引发诸多问题，如细菌感染、皮肤溃烂、水分及蛋白质过度流失及免疫系统丧失等，严重时可能会出现败血症危及生命。伤口敷料是一种重要的医疗材料，它能作为伤口保护屏障、提供适合伤口愈合的环境帮助创面愈合。然而，传统的医用敷料，如纱布、胶布等，它们存在溶胀吸收能力差，抗菌性能有限，止血效果一般，容易粘连新生肉芽组织造成二次伤害等弊端。水凝胶敷料是目前较先进的敷料之一，它具有很多潜在的优势，如生物相容性好、吸收溶胀能力强，能很好的帮助吸收伤口渗出液、凝胶状态具有优异的滑弹性，能有效地避免伤口黏连所造成的二次伤害。但现有的市场化水凝胶敷料还面临着抗菌性能有限、机械强度低、贴合性能差等问题。因此设计一种机械弹性优异、贴合性能好、抗菌效果突出的新型伤口敷料具有重要意义，尤其是对大面积、深度创伤的治愈，可能带来变革性的影响。

2、目前，为提高水凝胶敷料的抗菌性能，常用的策略是在水凝胶敷料中负载金属类抗菌离子，如中国专利cn202010164404.x中提到负载银(ag+)、cn201610576996.x中提到负载纳米金(au np)。但是它们都存在一定的局限性，如银离子易被还原而降低抗菌效果，同时具有严重的浓度依赖性毒性；纳米金的制备工艺复杂且具有一定的毒性等。

3、对于可用于药物治疗的镓(ga3+)离子，化学稳定性好、抑菌谱广、耐药性低，同时还具有显著的抗炎性能。它可以治疗局部感染，抑制生物膜的形成；另外它还可以在促进成骨细胞生长的同时抑制破骨细胞生长，显示了其在露骨伤口治疗方面的潜力。然而，关于镓离子的报道大部分都集中在无机材料中，如人体植入式钛合金表面的改性，用于伤口修复的基于ga3+的抗菌水凝胶鲜有报道。因此，本发明提出了一种镓离子可控释放的双交联抗菌水凝胶敷料及其制备方法。

技术实现思路

1、针对上述问题，本发明提出了一种镓离子可控释放的双交联抗菌水凝胶敷料及其制备方法。以具有温敏特性的n-异丙基丙烯酰胺(nipam)和生物相容性良好的壳聚糖(cs)为单体；以聚乙二醇二丙烯酸酯(pegda)为交联剂，以n,n,n,n-四甲基乙二胺为促进剂搅拌均匀得到反应物混合液。随后在无氧条件下加入引发剂，室温下，静置交联一段时间后取出冷冻干燥得到具有三维网络结构的水凝胶敷料。最后将该敷料浸泡在一定浓度的硝酸镓(ga(no3)3)溶液中，实现镓离子负载的同时去除未反应的单体。通过动力学调控形成机械性能可控的三维网络结构，其中壳聚糖分子中的氨基和羟基通过氢键和静电作用，物理缠绕在n-异丙基丙烯酰胺和聚乙二醇二丙烯酸酯形成的化学交联网络上，形成物理-化学双交联模式，进一步增强单一化学交联水凝胶网络的机械性能，使敷料达到了和皮肤相匹配的力学柔性，能够很好的贴合包括膝盖等大关节处在内的伤口。其次，它们表面丰富的亲水官能团，如氨基、羧基等，能与水分子间形成氢键从而赋予敷料吸水溶胀的能力，帮助吸收伤口渗出的组织液，为伤口提供有利的湿性愈合环境。同时基于温敏可控释放的ga3+使敷料具有长效的优异抗菌性能，能够有效的预防伤口的感染。该发明提供了一种简便快捷的水凝胶敷料制备方法，解决了目前伤口敷料中机械强度低、贴合性能差、抗菌性能有限等局限性。

2、本发明的技术方案：

3、一种镓离子可控释放的双交联抗菌水凝胶敷料的制备方法，步骤如下：

4、步骤一、将壳聚糖加入到醋酸溶液中，搅拌均匀得到壳聚糖溶液；随后依次将聚乙二醇二丙烯酸酯、n-异丙基丙烯酰胺和n,n,n,n-四甲基乙二胺(tmeda)加入到上述壳聚糖溶液中，继续搅拌均匀，得到反应物混合溶液；其中，反应物混合溶液中壳聚糖、聚乙二醇二丙烯酸、n-异丙基丙烯酰胺和n,n,n,n-四甲基乙二胺的质量浓度范围依次为1～3％、1～2.5％、5～10％、0.03％-0.06％；

5、步骤二、无氧条件下，将引发剂过加入到步骤一得到的反应物混合溶液中，继续搅拌均匀得到水凝胶预聚物液；其中引发剂的添加量为单体总质量的1-3％；

6、步骤三、无氧条件下，将步骤二得到的水凝胶预聚物液倒入不同模具中，在20～60℃温度范围内，静置交联反应2～24h后得到水凝胶敷料；随后将其冷冻干燥，得到干基水凝胶敷料；

7、步骤四、在10～60℃温度范围内，将步骤三得到的干基水凝胶敷料浸泡在镓离子水溶液中，负载2～24h后得到含镓离子的水凝胶敷料。

8、步骤一中，醋酸溶液的浓度为0.1～0.4mol/l。

9、步骤一中，搅拌温度范围为20～70℃，搅拌时间范围为1～12h。

10、步骤二中，无氧条件是用充满氮气保护的无氧手套箱提供。

11、步骤二中，引发剂可以是过硫酸铵，过硫酸钾，过硫酸钠等。

12、步骤二中，以过硫酸铵和去离子水为原料，制备浓度为2～20mg/ml的过硫酸铵水溶液。加入1～5ml的2～20mg/ml的过硫酸铵水溶液。

13、步骤三中，冷冻干燥温度范围为-80～-40℃。干燥时间为24～72h。

14、步骤四中，镓离子负载体系是以硝酸镓和去离子水为原料，制备成浓度为5～10mg/ml的镓离子水溶液。

15、本发明的有益效果：本发明中，选用具有优异抗菌性能的、可用于药物治疗的镓离子作为负载物质，通过将其负载在具有温敏特性的水凝胶基质上得到一种抗菌性能优异、机械性能良好、贴合性能好的水凝胶敷料。首先在镓离子负载过程中，干基状态下的敷料拥有快速的吸水溶胀能力，使得敷料周围局部镓离子浓度迅速升高，在高浓度梯度的作用下实现镓离子的高效负载。另外，制备得到的抗菌水凝胶敷料具有一定的温敏效应，使其在不同温度范围内，敏感的实现镓离子高温快速控释、低温缓慢控释的效果，因此水凝胶敷料将随着伤口不同治疗阶段温度的变化而动态改变镓离子的释放量，保证在整个伤口治疗期间内水凝胶敷料均具有优异的抗菌性能。同时，通过动力学调控交联反应，形成机械性能可控的三维网络结构，其优异的滑弹能力能够有效避免因粘连伤口所造成的二次伤害；壳聚糖的存在进一步增强水凝胶网络的机械性能，并且具有与皮肤相匹配的力学柔性，作为伤口敷料可用于包括膝盖，脚踝等大关节在内的不用部位的贴合与更替，实用性广泛。本发明中，只需经过简单的机械混合聚合即可得到敷料，制备过程简单，对周围环境要求低，适用性广泛，在伤口感染的愈合方向具有突出的应用前景。

技术特征：

1.一种镓离子可控释放的双交联抗菌水凝胶敷料的制备方法，其特征在于，步骤如下：

2.根据权利要求1所述的镓离子可控释放的双交联抗菌水凝胶敷料的制备方法，其特征在于，步骤一中，醋酸溶液的浓度为0.1～0.4mol/l。

3.根据权利要求1所述的镓离子可控释放的双交联抗菌水凝胶敷料的制备方法，其特征在于，步骤一中，搅拌温度范围为20～70℃，搅拌时间范围为1～12h。

4.根据权利要求1所述的镓离子可控释放的双交联抗菌水凝胶敷料的制备方法，其特征在于，步骤二中，引发剂为过硫酸铵、过硫酸钾或过硫酸钠的水溶液，浓度为2～20mg/ml。

5.根据权利要求1所述的镓离子可控释放的双交联抗菌水凝胶敷料的制备方法，其特征在于，步骤三中，冷冻干燥温度范围为-80～-40℃，干燥时间为24～72h。

6.根据权利要求1所述的镓离子可控释放的双交联抗菌水凝胶敷料的制备方法，

技术总结
本发明属于医用生物材料制备技术领域，公开了一种镓离子可控释放的双交联抗菌水凝胶敷料的制备方法。双交联抗菌水凝胶敷料以N‑异丙基丙烯酰氨、壳聚糖、聚乙二醇二丙烯酸酯、引发剂和促进剂为原料，依次经历搅拌、聚合、冷冻干燥，负载等过程制得。本发明得到的水凝胶敷料能敏感的实现镓离子高温快速控释、低温缓慢控释效果，抗菌性能显著；具有与皮肤相似的力学柔性，能够很好的贴合包括膝盖、脚踝等大关节处在内的伤口；同时良好的吸水溶胀性能帮助吸收伤口表面渗出的组织液。此发明制备方法简单，工艺条件温和，在伤口感染的愈合方向具有突出的应用前景。

技术研发人员：姜晓滨,刁计波,禹铭杨,贺高红,孟英爽,吴雪梅,李祥村,李甜甜
受保护的技术使用者：大连理工大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14