一种促进氨基葡萄糖持续释放的组合物及应用的制作方法

本发明涉及氨基葡萄糖贴制备，更具体地说是涉及一种促进氨基葡萄糖持续释放的组合物及应用。

背景技术：

1、骨关节炎(osteoarthritis，oa)是一种退行性疾病，主要表现为关节肿痛和不同程度的功能障碍，严重时导致功能丧失。oa的发病率很高，中年以后多发，65岁以上的老年人中，70％有oa症状，是最常见的关节病变，并且是导致成年人长期残疾的第二大病因。oa是在力学和生物学因素的共同作用下，软骨细胞，细胞外基质和软骨下骨三者间分解和合成代谢失衡的结果，国内外学者在研究其病因及机制的同时，也在积极寻找治疗骨关节炎的理想药物。

2、硫酸氨基葡萄糖是近年来受到广泛认可的用于治疗oa的新型化合物，治疗机理为补充人体内合成氨基葡聚糖的基本物质，进而促进关节软骨中蛋白多糖的合成，达到修复关节软骨的目的。不同于传统非甾体抗炎药物(阿司匹林，nasids)长期使用时刺激胃肠道、导致凝血功能障碍、过敏反应和水杨酸反应等缺点，硫酸氨基葡萄糖可以有效避免传统非甾体抗炎药的不良反应，是一种安全的、易获得的治疗药物。

3、现有氨基葡萄糖剂型全部属于口服给药系统体系，如普通片、颗粒剂和胶囊剂，美国fda批准的硫酸氨基葡萄糖制剂viartril-s(硫酸氨基葡萄糖胶囊)。值得注意是，氨基葡萄糖口服制剂在疾病治疗中存在比较明显的剂型缺陷。首先，氨基葡萄糖起效部位位于浅表肌肉层或骨关节腔部位，口服给药需克服肝脏首过效应等生物学因素影响，难以抵达病变部位；其次，为满足局部药物治疗浓度，口服需要提高给药剂量，过高的药物浓度易引发胃肠道不适、肝脏的不良反应等不良反应，且硫酸氨基葡萄糖治疗周期持续在3个月左右，需长期多次给药，对患者造成极大的胃肠道和肝脏系统负担。因此，仍有必要开发硫酸氨基葡萄糖的其他给药系统用于改善其有效性和安全性问题。

4、经皮给药系统是继口服和注射以外的第三类药物剂型，即药物透过皮肤被吸收，发挥全部或局部作用。与口服药物制剂相比，经皮贴剂可避免肝脏的首过效应和药物对胃肠道的刺激作用。除此之外，针对oa类疾病，经皮给药系统中药物通过角质层→浅表层→真皮层→肌肉组织→骨关节和血液的递送机制，有助于维持药物在局部的高浓度，从而避免过高的给药剂量给肝脏所带来的的负担。然后，目前市面上存在的氨基葡萄糖经皮给药系统集中于半固体凝胶制剂，机械强度不足，易残留、脱落，作用时间短，无法满足可控的长期贴敷、缓释的给药目的。另一方面，普通凝胶制剂载药量较低，后期释放能力不足，实际应用还有诸多限制。

5、目前，市面上意图增强交联型亲水凝胶后期释放能力的办法为通过调控贴剂的载药浓度或贴剂的厚度达到所需的效果。然而，经过大量实验证明，增加贴剂的厚度虽然可以带来更持久的作用效果，但效果有限，且过厚的贴片厚度增加了制剂在实际贴敷过程中的易脱落性，因此并不具备实际应用价值。

6、凝胶贴剂，属于经皮给药系统，是以水溶性高分子材料为主要基质负载药物，涂布于无纺布上制成的外用制剂。其中，交联型水凝胶贴剂通过交联剂与水溶性聚合物螯合固化，形成三维网络结构而成型。这种结构可极大地提高基质的内聚强度，避免膏体出现剥落、冷流等现象，相比普通凝胶制剂或非交联型凝胶贴剂，不易出现基质残留和污染衣物等问题。结合硫酸氨基葡萄糖的临床应用限制和凝胶贴膏良好的生物药剂学属性可知，针对硫酸氨基葡萄糖的交联型水凝胶贴剂需要在12～24小时给药范围内持续递送具有药学意义的剂量。通过调控水凝胶贴剂的组成成分，使药物在贴剂中达到较高的载药量，并在药物递送效率、贴敷性能和稳定性等各方面达到一种合适的平衡，从而控制贴剂的整体性能，达到药物有效递送和长期贴敷的目的。

7、因此，如何提供一种可以有效保证氨基葡萄糖凝胶贴中有效成分达到24h持久稳定释放的组合物，并将其应用于氨基葡萄糖凝胶贴中是本领域技术人员亟需解决的技术问题。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明提供了一种促进氨基葡萄糖持续释放的组合物及应用。

2、为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、一种促进氨基葡萄糖持续释放的组合物，包括：透皮促进剂和pva；其中，所述pva的用量为2.5-10％，pva包括：eg-03p、eg-05p、eg-05pw或gl05，且透皮促进剂和pva的质量比为1:20～2:1。在凝胶贴膏制剂基质中含有pva的量占总体高分子基质质量比为2.5％～10％，优选范围在3％～7.5％，更优选为5％～6％。

4、pva促进呈现典型的“头·尾”结构，侧链含有大量的羟基官能团，pka值随聚合度的增加而升高，不同pva产品的pka处于4～8范围内，玻璃化温度在75-85℃，常温下成膜性能良好。根据两种分子结构推测，硫酸氨基葡萄糖中硫酸官能团和氨基基团在未离子化状态下可能与pva侧链的羟基发挥相互作用，形成较弱的非化学键作用，而在凝胶贴膏基质中，该弱键作用力既不影响药物热力学活性，又可增强药物在体系中的稳定性，一定范围内提高药物在基质中的稳定性，所以pva的加入可以保证本发明凝胶贴剂的高载药量。

5、本发明通过在处方用量调整过程中，经筛选发现可以通过调整pva在体系中的用量，将氨基葡萄糖制备成稳定的均匀分散体系。值得注意的是，常规pva的用量范围为0.5％～2.5％，本发明采用的pva的用量大于常规用量(5％以上)时，pva可以起到辅助稳定药物的作用，进一步，当pva用量达到10％，该稳定作用并未得到提升，并出现一定的稳定性下降现象。

6、进一步地，pva在凝胶贴膏制剂中主要起到快速凝固成型的目的，超过2.5％的用量易出现制备、涂布过程中可能存在的硬条状现象。为避免此情况，在制备过程需维持温制备工艺温度在60℃～80℃，超过该温度，凝胶贴膏失水过于迅速，低于此温度，贴片易出现硬条状现象。本发明经实验证明，在所述剂量范围内和特定的温度下，pva的过量加入并未产生明显的膏体黏附性能的破坏现象，pva在此范围内的应用并未对基质体系的平衡带来难以修复的破坏作用，即使是涂布中膏体过硬的现象，也可通过制备工艺温度的简单提升，从而最大程度降低pva过量所带来的塑形性过快的风险。

7、优选地，所述透皮促进剂包括：多元醇类、萜烯类、亚砜类、氮酮类、胺类和酰胺类中的任意一种或几种的组合。

8、上述透皮促进剂可有效促进氨基葡萄糖在皮下的释放，其促渗机理与该类促渗剂为通过渗入皮肤角质层，降低细胞间脂质排列的有序性，改变角质层内蛋白的排列结构有关。

9、虽然胺类和有机胺类可以提高硫酸氨基葡萄糖的皮肤渗透能力，但单纯的胺类和有机胺类的增强效果有限。因此，本发明在添加胺类和有机胺类促渗剂的基础上，进一步添加了氮酮类和多元醇类促渗剂，发现取得了良好的联用效果。尤其是氮酮的加入，可以显著改善提高已有含胺类和有机胺类的硫酸氨基葡萄糖凝胶贴膏的效果。氮酮是一种非离子型表面活性剂，主要包括己内酰胺杂环和十二烷基的疏水端，常用于化妆品各类膏霜制剂中，具有良好的嵌入皮肤脂质层，改变皮肤通透性的能力。在硫酸氨基葡萄糖凝胶贴膏制剂中，单独使用氮酮促渗的效果有限，推测为药物水溶性过高，药物透过能力受限。当联用时，药物分子与胺类物质作用以偏中性形式存在，氮酮调控皮肤通透能力，且氮酮的己内酰胺杂环与胺类配合物亲和度更高，增加了药物的透过能力。

10、优选地，所述多元醇类包括：丙二醇或丙三醇；所述萜烯类包括桉树脑、d-苎烯或橙花叔醇；所述亚砜类包括二甲基亚砜或癸基甲基亚砜；所述氮酮类包括氮酮、5-甲基-2-吡咯烷酮或1,5-二甲基-2-吡咯烷酮；所述的胺类和酰胺类包括尿素、十二烷基-n,n-二甲氨基乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或克罗米通。

11、作为与上述技术方案相同的发明构思，本发明还请求保护促进氨基葡萄糖持续释放的促进剂在制备氨基葡萄糖凝胶贴剂中的应用。

12、本发明通过将胺类、氮酮类和多元醇类透皮促进剂联合应用，同时控制pva的加入量，保证了氨基葡萄糖的稳定持久释放，无需增加药物的厚度和浓度就可以快速长效地渗透到病灶，提高了氨基葡萄糖的生物利用率和治疗效果。

13、作为与上述技术方案相同的发明构思，本发明还请求保护一种氨基葡萄糖凝胶贴，包括下述质量分数的原料：包含氨基葡萄糖0.5-5％、塑化剂2.5-10％、骨架材料15-25％、填充剂5-10％、增溶剂0.1-1％、增稠剂0.5-1％、保湿剂25-35％、ph调节剂0.5-2％、透皮促进剂1-5％、交联剂0.1-0.5％，其余为水。

14、优选地，所述氨基葡萄糖为硫酸氨基葡萄糖。

15、优选地，所述骨架材料为聚丙烯酸钠、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯中的任意一种或几种的组合；所述填充剂为二氧化钛或滑石粉；所述增溶剂为聚山梨酯80；所述增稠剂为羧甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；所述保湿剂为甘油、丙二醇或山梨醇；所述ph调节剂为依地酸二钠、酒石酸、枸橼酸、苹果酸或乳酸；所述交联剂为氢氧化铝或甘羟铝。

16、作为与上述技术方案相同的发明构思，本发明还请求保护一种氨基葡萄糖凝胶贴的制备方法，过程包括：

17、1)称取配方量的氨基葡萄糖、增溶剂溶解在水中，搅拌，转速为200～500rpm至全部溶解；

18、2)称取配方量的骨架材料、填充剂、增稠剂和透皮促进剂投入反应釜中，搅拌10～50min，然后边搅拌边加入保湿剂，至形成均匀的糊状，然后缓慢加入主药溶液，搅拌10～30min，最后在搅拌的条件下投入交联剂、pva水溶液与ph调节剂搅拌10～30min，至形成白色至类白色均匀膏体。

19、3)将膏体均匀涂布于背衬层与保护层之间，根据需要裁切成合适的大小和形状，装入合适的包装中，放置14d，制备得到氨基葡萄糖凝胶贴。

20、优选地，步骤2)中，搅拌速度秉承先快后慢的原则，初始搅拌速度为400～600rpm，后期搅拌速度为100～300rpm。

21、优选地，步骤3)中，涂布净厚度为1mm。

22、经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明结合硫酸氨基葡萄糖的临床应用限制和凝胶贴膏良好的生物药剂学属性，针对硫酸氨基葡萄糖的交联型水凝胶贴剂需要在12～24h给药范围内持续递送具有药学意义的剂量。通过调控透皮渗透剂的组成和pva的用量，使药物在贴剂中达到较高的载药量，并在药物递送效率、贴敷性能和稳定性等各方面达到一种合适的平衡，从而控制贴剂的整体性能，达到药物有效递送和长期贴敷的目的。该凝胶贴膏制剂产品的开发对硫酸氨基葡萄糖现有市售产品是极其重要的补充，也是改善药物治疗效果的制剂升级。

23、同时，本发明制备得到的凝胶贴剂，可避免口服给药造成的肝脏首过效应及胃肠道的刺激，减少药物副作用，使用便捷、可靠，本发明的氨基葡萄糖凝胶贴剂载药量高，易于贴敷，给药后皮肤清爽无刺激性，24h累计释放率可达1200μg/cm2以上，增加了药物的有效性又延长了药物的作用时间，减少给药次数，患者顺应性好。