β-内酰胺酶抑制剂的新抗菌用途的制作方法

本发明属于药物化学，具体涉及一种β-内酰胺酶抑制剂的新抗菌用途、该β-内酰胺酶抑制与美罗培南联合抗菌的用途、以及该药物组合物用于治疗细菌感染的技术方案。

背景技术：

1、β-内酰胺类抗生素使用至今已有70多年，是临床上治疗各种感染的主力品种。但是，随着这类药物的大量使用和滥用，细菌耐药性也在快速增加。过去的20年间，内科医生面临的境况越来越糟，那就是无论是在社区还是医院，细菌性感染的发病率和死亡率都在迅速攀升。临床上耐受抗生素能力强且亟需新治疗药物的致病菌株主要有两种：一种是多重耐药菌(multidrug-resistant strains，mdr)，是指细菌对常用抗菌药物主要分类的3类或以上耐药；另一种是广泛耐药菌(extremely drug-resistant strains，xdr)，是指细菌对常用抗菌药物几乎全部耐药。院内感染30-50％是eskape导致的。eskape包括屎肠球菌(enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)、肺炎克雷伯菌(klebsiella pneumoniae)、鲍氏不动杆菌(acinetobacter baumannii)、铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)及肠杆菌属(enterobacter species)等6类致病菌。这六类菌涵盖了大多数的mdr和xdr菌株，极大地限制了医生对于治疗方案的选择。

2、细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药的机制有几种，最主要的是细菌能产生使β-内酰胺环水解开裂的酶，从而导致抗生素失去抗菌活性。细菌还可以选择性改变抗生素的作用靶标，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有多重耐药性就与产生新的pbp2a、使pbps合成增加、与药物亲和力下降有关。β-内酰胺酶可与某些耐酶β-内酰胺类抗生素迅速结合，使药物停留在胞质膜外间隙中，不能达到作用靶位发挥抗菌作用。另外，g-菌的外膜对某些β-内酰胺类抗生素不易透过，产生非特异性低水平耐药。还有些细菌的胞质膜上存在主动外排系统，细菌由此主动外排药物。因此，将β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂联合使用是临床上最有效的方法。细菌可以产生多种类型的β-内酰胺酶，按照其氨基酸和核苷酸序列可以分为a、b、c、d四类。a、c和d类酶以丝氨酸残基为活性位点来催化水解，b类酶以依赖金属离子的活性中心发挥作用。

3、第一个广为人知的高活性β-内酰胺酶抑制剂是克拉维酸钾，迄今为止，它与阿莫西林的组合在市场上仍然畅销。市场上另外两个重要的β-内酰胺酶抑制剂是舒巴坦和他唑巴坦。这三个药物的共同之处是结构中都有高活性的β-内酰胺环，是抑制剂的活性位点。虽然这三个药物在市场销售情况火热，但是其本身的抗菌谱很窄。它们只对a和d类β-内酰胺酶有作用效果，而对c类酶和a类中极为重要的kpc酶则完全无效。

4、2015年2月，fda批准了一种新的β-内酰胺酶抑制剂，名叫阿维巴坦(nxl-104)。该药物的结构中含有一个新型的二氮杂二环，具有比上述三个老一代的β-内酰胺酶抑制剂更广的抗菌谱。但是，阿维巴坦对a类具有较好的抑制活性，对c类酶抑制活性相对较弱。

5、wo2017206947公开了一类新的二氮杂二环类β-内酰胺酶抑制剂。该类化合物，特别是化合物1，具有很好的协同抗菌作用。试验数据表明，该化合物1相对于阿维巴坦对c类β-内酰胺酶具有更高的抑制效果，同时其对产ndm-1碳青霉烯酶细菌的抑制作用也明显优于阿维巴坦。

技术实现思路

1、本发明第一方面提供化合物1或其药学上可接受的盐在制备用于治疗产金属酶大肠埃希菌感染的药物的用途；所述化合物1具有如下的化学结构：

2、

3、本发明第二方面提供化合物1用于与美罗培南联合治疗碳青霉烯耐药肠杆菌的用途；其中，所述碳青霉烯耐药肠杆菌优选为产金属酶大肠埃希菌、产kpc酶大肠埃希菌。优选地，所述用途，其特征在于，给予患者先后或者同时输注化合物1、美罗培南。更优选地，所述用途，其特征在于，化合物1与美罗培南的质量比为1:1-1:4，优选1:1.5-1:4，更优选1:2。在本发明的一个技术方案中，所述用途，其特征在于，单次给予患者输注化合物1以500mg-1000mg的剂量给药、美罗培南以1500mg-2000mg的剂量给药，输注时间为2或3小时，一天3次给药；或者单次给予患者输注化合物1以500mg剂量、美罗培南以1000mg剂量给药，输注时间为2或3小时，一天3次给药；优选地，所述用途单次给予患者输注1000mg化合物1和2000mg美罗培南，输注时间为2或3小时，一天3次给药。

4、本发明第三方面提供一种药物组合物，其包含化合物1或其药学上可接受的盐、以及美罗培南；优选地，所述药物组合物中化合物1与美罗培南的质量比为1:1-1:4，优选1:1.5-1:4，更优选1:2；更优选地，所述组合物含有500mg-1000mg化合物1、1500mg-2000mg美罗培南；或者所述组合物含有500mg化合物1以及1000mg美罗培南；优选地，所述组合物含有1000mg化合物1和2000mg美罗培南。

5、本发明第四方面提供本发明第三方面所述药物组合物在制备用于治疗碳青霉烯耐药肠杆菌感染的药物的用途。优选地，所述碳青霉烯耐药肠杆菌为产金属酶的大肠埃希菌、产kpc酶大肠埃希菌。优选地，所述用途，其特征在于，给予患者输注本发明第三方面所述的药物组合物，输注时间2或3小时，一天3次给药。

6、本发明第五方面提供一种治疗碳青霉烯耐药肠杆菌感染的患者的方法，其特征在于，单次先后或同时给予患者输注500mg-1000mg化合物1、1500mg-2000mg美罗培南，输注时间为2或3小时，一天3次；或者单次先后或同时给予患者输注500mg化合物1以及1000mg美罗培南，输注时间2或3小时，一天3次给药；优选1000mg化合物1和2000mg美罗培南，输注时间2或3小时，一天3次给药。

7、本发明的有益效果：本发明提供了化合物1具有抑制产金属酶大肠埃希菌的活性和性质，同时也提供了式(i)所示化合物与美罗培南联合用于抑制产金属酶大肠埃希菌的用途和药物组合物。同时，本发明提供了化合物1与美罗培南联合使用的特定途径和用途，使其能够有效抑制和治疗碳青霉烯耐药肠杆菌感染，降低耐药风险。

8、本发明采用下述缩略词：aq代表水；hatu代表o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n'，n'-四甲基脲六氟磷酸盐；edc代表n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-cpba代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；cdi代表羰基二咪唑；dcm代表二氯甲烷；pe代表石油醚；diad代表偶氮二羧酸二异丙酯；dmf代表n，n-二甲基甲酰胺；dmso代表二甲亚砜；etoac代表乙酸乙酯；etoh代表乙醇；meoh代表甲醇；cbz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；boc代表叔丁基羰基是一种胺保护基团；hoac代表乙酸；nacnbh3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；o/n代表过夜；thf代表四氢呋喃；boc2o代表二-叔丁基二碳酸酯；tfa代表三氟乙酸；dipea代表二异丙基乙基胺；socl2代表氯化亚砜；cs2代表二硫化碳；tsoh代表对甲苯磺酸；nfsi代表n-氟-n-(苯磺酰基)苯磺酰胺；ncs代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-bu4nf代表氟化四丁基铵；iproh代表2-丙醇；mp代表熔点；lda代表二异丙基胺基锂。所述kpc酶是指肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯酶；所述ndm酶是指新德里金属酶。