一种兽用驱虫的复方米尔贝肟吡喹酮制剂及其制备方法

本发明属于动物医药，具体涉及一种兽用驱虫的复方米尔贝肟吡喹酮制剂及其制备方法。

背景技术：

1、近年来，宠物业迅猛发展，饲养宠物的家庭不断增加，宠物越来越多，猫和犬占多数。宠物猫和犬是非常容易感染寄生虫，如线虫、绕虫、吸虫等，寄生虫的存在会使宠物抵抗力下降、传播多种疾病、威胁主人健康等。

2、米尔贝肟为大环内酯类抗体内外抗寄生虫药物，是广谱抗寄生虫药，对体内、外寄生虫特别是线虫和节肢动物均有良好驱杀作用。药物与靶虫细胞上的特异性高亲合力的位点结合，影响了细胞膜对cl-的通透性，继而引起线虫的神经细胞及节肢动物的肌细胞抑制性神经递质γ-氨基丁酸(gaba)的释放增加，打开谷氨酸控制的cl-通道，增强神经膜对cl-的通透性，从而阻断神经信号的传递，最终神经麻痹，使肌肉细胞失去收缩能力，而导致虫体死亡。

3、吡喹酮对血吸虫、绦虫、囊虫、华支睾吸虫、肺吸虫、姜片虫均有效。对虫体可起两种主要药理作用：（1）虫体肌肉发生强直性收缩而产生痉挛性麻痹：血吸虫接触低浓度吡喹酮后仅20秒虫体张力即增高，药浓度达lmg/l以上时，虫体瞬即强烈挛缩。虫体肌肉收缩可能与吡喹酮增加虫体细胞膜的通透性，使细胞内钙离子丧失有关。（2）虫体皮层损害与宿主免疫功能参与：吡喹酮对虫体皮层有迅速而明显的损伤作用，引起合胞体外皮肿胀，出现空泡，形成大疱，突出体表，最终表皮糜烂溃破，分泌体几乎全部消失，环肌与纵肌亦迅速先后溶解。在宿主体内，服药后15分钟即可见虫体外皮空泡变性。皮层破坏后，影响虫体吸收与排泄功能，更重要的是其体表抗原暴露，从而易遭受宿主的免疫攻击，大量嗜酸粒细胞附着皮损处并侵入，促使虫体死亡。此外，吡喹酮还能引起继发性变化，使虫体表膜去极化，皮层碱性磷酸酶活性明显降低，致使葡萄糖的摄取受抑制，内源性糖原耗竭。吡喹酮还可抑制虫体核酸与蛋白质的合成。

4、复方米尔贝肟吡喹酮制剂可以针对心丝虫，鞭虫，眼线虫，毛细线虫，绞虫，蠕形螨，耳螨，姬鳌螨，疥螨，吸虫，蛔虫，钩虫等多种寄生虫进行内外兼驱。

5、中国专利cn 101933929 a公开了一种用于驱除犬、猫体内外寄生虫的复方美贝霉素肟吡喹酮制剂及其制备方法，由美贝霉素肟20g、吡喹酮50g、乳糖55g、微晶纤维素60g、羟丙纤维素12g、微粉硅胶2.5g、滑石粉1.5g组成，但是美贝霉素肟和吡喹酮本身具有苦涩气味，容易出现拒食或者食用后吐出的现象，造成临床给药不方便以及剂量不准确，治疗效果不佳。

6、中国专利cn 112220769 a公开了一种米尔贝肟吡喹酮风味片及其制备方法，将药物制成微丸，再将微丸进行压片，对片芯再一次进行包衣，做掩味处理，起到掩味效果，略微增加了宠物自主服用的采食率。

技术实现思路

1、克服现有技术的不足，本发明提供了一种复方米尔贝肟吡喹酮制剂，解决了米尔贝肟、吡喹酮本身具有不良气味，动物难以主动采食或者抗拒采食的问题，进一步提高了复方米尔贝肟吡喹酮片的稳定性。

2、具体而言，本发明的技术方案如下：

3、本发明提供了一种复方米尔贝肟吡喹酮制剂，其特征在于，所述复方米尔贝肟吡喹酮制剂包括米尔贝肟、吡喹酮、填充剂、崩解剂、润滑剂、调味剂；

4、所述复方米尔贝肟吡喹酮制剂的制备方法是先将米尔贝肟、吡喹酮做微囊化处理，再进一步制成制剂，具体方法为：

5、（1） 将吡喹酮溶于有机溶剂，加入质量分数为3~5%的明胶溶液制成混悬液，加入缓冲溶液调节ph=3.0~4.0，加入质量分数为50~70%的硫酸钠溶液进行凝聚，再加入适量硫酸钠稀溶液沉降，加入交联剂进行固化，水洗、过滤、干燥，得到吡喹酮微囊；

6、（2） 将米尔贝肟溶于有机溶剂，加入质量分数为2.5~5%的硫酸角质素溶液制成乳状液，加入缓冲溶液调节ph=4.0~5.0，加热凝聚，加入适量50~60℃水进行沉降，加入交联剂进行固化，水洗、过滤、干燥，得到米尔贝肟微囊；

7、（3） 取吡喹酮微囊、米尔贝肟微囊，加入适量填充剂，湿法制粒，干燥，整粒，加入崩解剂、润滑剂、调味剂，混合，压片，制成复方米尔贝肟吡喹酮制剂。

8、其中，硫酸角质素是一种以蛋白多糖形式存在的粘多糖，由于硫酸角质素是高度水合的分子，其吸收外部冲击的能力很强，既以作为囊材，又能够起到缓冲保护微囊的作用。

9、在多个实施例中，以重量比计算，所述复方米尔贝肟吡喹酮制剂中米尔贝肟：吡喹酮=1~3：4~6。

10、在实施例中，所述有机溶剂选自乙醇、三氯甲烷、异丙醇、丙醇、甲醇中的至少一种，在最优的实施例中，所述有机溶剂为乙醇。

11、在多个实施例中，所述步骤（1）和步骤（2）中的缓冲溶液选自酒石酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、柠檬酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液、碳酸盐缓冲溶液、醋酸盐缓冲溶液、苹果酸盐缓冲溶液中的至少一种，在最优的实施例中，所述步骤（1）中缓冲溶液为枸橼酸盐缓冲溶液，所述步骤（2）中缓冲溶液为酒石酸盐缓冲溶液。

12、在实施例中，所述交联剂为ph=8.7~9.7质量分数为10~20%的乙二醛，交联固化条件为-5~5℃。

13、值得一提的是，在微囊交联固化反应中多数会使用甲醛作为交联剂，通过甲醛与膜材料中氮原子上的活泼氢反应来在室温下交联。本发明发现了乙二醛具有很好的组织渗透性和细胞膜透过性，乙二醛通过与成囊材料反应相互交联，从而形成稳定的囊壳，使得反应更多地在微囊乳液内部进行，使得固化的微囊颗粒更为均一稳定。但是，发明人研究发现，反应温度对于乙二醛的交联固化反应会产生至关重要的影响，常温下使用乙二醛进行固化反应，会产生部分淡黄色絮状物，固化反应不充分、不完全，经过大量实验尝试发现，在温度为-5~5℃范围内可以很好的避免这一问题的产生。

14、在最优实施例中，所述复方米尔贝肟吡喹酮制剂的制备方法为：

15、（1） 将吡喹酮溶于乙醇，加入质量分数为3.5%的明胶溶液制成混悬液，加入枸橼酸盐缓冲溶液调节ph=3.5，加入质量分数为60%的硫酸钠溶液进行凝聚，再加入适量硫酸钠稀溶液沉降，加入ph=9.3质量分数为16%的乙二醛，在-5~5℃进行固化，水洗、过滤、干燥，得到吡喹酮微囊；

16、（2） 将米尔贝肟溶于乙醇，加入质量分数为4%的硫酸角质素溶液制成乳状液，加入酒石酸盐缓冲溶液调节ph=4.6，加热凝聚，加入适量50~60℃水进行沉降，加入ph=9.3质量分数为16%的乙二醛，在-5~5℃进行固化，水洗、过滤、干燥，得到米尔贝肟微囊。

17、（3） 取吡喹酮微囊、米尔贝肟微囊，加入适量填充剂，湿法制粒，干燥，整粒，加入崩解剂、润滑剂、调味剂，混合，压片，制成复方米尔贝肟吡喹酮制剂。

18、本技术所述的适量的水、适量的硫酸钠稀溶液均可根据原溶液的具体体积来灵活调整，不影响本发明创造性的技术效果，硫酸钠稀溶液约为前述溶液体积的0.5~1倍，步骤（2）中适量的水约为前述溶液体积的1~2倍。

19、所述填充剂、崩解剂、润滑剂、调味剂可根据具体配方选择的具体的辅料，具体的辅料可以根据常规用量进行添加，也可根据具体工艺中的物料状态进行各辅料用量的适当调整。

20、在多个实施例中，所述填充剂选自微晶纤维素、糊精、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、乳糖中的至少一种，所述填充剂的用量根据吡喹酮微囊、米尔贝肟微囊以及其他辅料的用量具体调整，补足总质量为100%即可。在最优的实施例中，所述填充剂为微晶纤维素。

21、在多个实施例中，所述崩解剂选自低取代羟丙纤维素、干淀粉、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的至少一种，所述崩解剂占制剂总质量的1.5~3.0%。在最优的实施例中，所述崩解剂为羧甲淀粉钠。

22、在多个实施例中，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、氢化植物油、聚乙二醇中的至少一种，所述润滑剂占制剂总质量的0.5~3.0%。在最优的实施例中，所述润滑剂为硬脂酸镁。

23、在多个实施例中，所述调味剂为牛肉粉或/和鸡肉粉，所述调味剂占制剂总质量的10~20%。

24、进一步的，为了掩盖药物的气味、防潮、避光、隔离空气、提高制剂的流动性等，还可对上述复方米尔贝肟吡喹酮制剂进行包衣，包衣材料中可添加调味剂，提高动物采食率。

25、本技术中百分比的表达均为质量分数。

26、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

27、本发明设计了一种新的复方米尔贝肟吡喹酮处方和制备方法，采用微囊载药技术将米尔贝肟、吡喹酮进行包封，掩盖药物不良气味，提高动物采食率，另外通过优选制备方法中的各种参数，提高了米尔贝肟微囊、吡喹酮微囊的载药量和包封率，为后续制备复方米尔贝肟吡喹酮片提供较优的条件，显著提升了进一步制备的复方米尔贝肟吡喹酮片的稳定性，提高了复方米尔贝肟吡喹酮片的动物适口性。