靶向FXR的激动剂在制备治疗或预防威尔逊病药物中的应用

本发明属于生物医药，尤其涉及靶向fxr的激动剂在制备治疗或预防威尔逊病药物中的应用。

背景技术：

1、威尔逊病又称为肝豆状核变性(以下简称hld)，是一种由于wd基因atp7b突变引起的常染色体隐性遗传病。该病发病率约为1/30万，是儿科中常见的遗传代谢性疾病之一。由于致病基因atp7b编码的铜转运p型atp酶功能减弱，使铜在肝脏、大脑、肾脏等其他部位积聚，随后在这些器官发生病变，使机体产生肝生化异常、肾损伤、神经精神症状等多种临床症状，严重者甚至有生命危险。

2、目前，对于威尔逊病的治疗，发病早期的治疗药物主要分为两类，一类是金属螯合剂，代表药物为青霉胺，其主要是通过药物与铜离子形成络合物，促进机体排铜能力，从而达到铜离子在身体各组织器官中的代谢平衡，此类药物虽然治疗hld效果显著但是其伴随的机体不良反应较大；另一类治疗药物是锌盐和四硫酸钼酸盐，此类药物也可以促进铜的排泄，机制主要是通过抑制外来铜的摄取和促进金属硫蛋白的表达，此类药物虽然不良反应较小但排铜的效果并不显著，只能作为维持治疗的手段。另外，在中医药研究邻域，中药复方肝豆汤用于治疗威尔逊病已经有四十多年的历史。

3、近些年，核受体fxr的多种生物学功能已逐渐被揭示，目前的研究表明其最为重要的生理功能是对胆汁酸的负反馈调节作用，它已经成为胆汁淤积性肝损伤、肝纤维化、肝硬化甚至是肝癌等多种肝病的治疗靶点。甾体类激动剂奥贝胆酸(以下简称oca)是fxr受体激动剂，其又名6-乙基鹅去氧胆酸，目前用于治疗原发性肝硬化与非酒精性脂肪性肝病等，在fxr的激动剂研究邻域中有着代表性的意义。没药甾酮(以下简称gs)为fxr的抑制剂，是具有降脂活性的印度传统草药没药的主要成分之一，已有相关研究表明其通过线粒体内在途径诱导人类肝细胞死亡，对预防和治疗其他癌症具有潜力，是对机体的代谢研究有重要意义的物质。目前，奥贝胆酸在威尔逊病的应用尚无研究报道。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本发明的首要目的在于提供核受体fxr激动剂奥贝胆酸的新用途，即提供靶向fxr的激动剂在制备治疗或预防威尔逊病药物中的应用。

2、本发明的具体技术方案包括：

3、本发明提供了靶向fxr的激动剂在制备治疗或预防威尔逊病药物中的应用。

4、作为本发明的进一步优化方案，所述靶向fxr的激动剂为奥贝胆酸。

5、作为本发明的进一步优化方案，通过奥贝胆酸激动fxr核受体，上调fxr与bsep受体表达，下调ntcp受体表，改善体内铜代谢，减轻肝脏损伤，恢复肝功能。

6、本发明还提供了一种治疗或预防威尔逊病的药物，所述药物的主要成分为靶向fxr的激动剂奥贝胆酸。

7、为了研究奥贝胆酸是否通过调节胆汁酸，进而改善了铜离子的代谢，保护肝功能损伤，从而对hld发挥治疗作用，本发明选取fxr激动剂奥贝胆酸和fxr抑制剂没药甾酮进行分组给药，收集各组小鼠血清、肝、脑、肾组织样本，通过h&e和天狼星红染色观察各组小鼠肝组织病理变化和肝纤维化情况，考察tx小鼠肝损伤程度以及核受体fxr干预后的影响；检测各组小鼠谷丙转氨酶(alt)、谷草转氨酶(ast)和总胆汁酸(tba)水平，考察fxr对小鼠肝损伤的影响；采用氢火焰原子吸收法测定各组小鼠肝、脑、肾、尿液和粪便中铜含量，考察fxr对tx小鼠体内排铜的影响；用western blot技术测定各组fxr、bsep及ntcp蛋白表达水平，进一步研究核受体fxr对tx小鼠体内的调节机制。

8、综上所述，本发明的有益效果为：

9、(1)本发明首次揭示了基于tx小鼠模型来研究fxr对hld的关联与机制。发现激动fxr核受体可以显著减轻tx小鼠的肝脏损伤，并且有良好驱铜作用，减少肝、脑和肾中的铜堆积，增加了粪便中铜离子含量，另外，激动fxr通过上调fxr与bsep受体表达，下调ntcp受体表达，从而达到对tx小鼠的保肝作用。可作为预防或治疗hld的药物；

10、(2)本发明为临床应用核受体fxr防治hld提供了坚实的理论基础，有助于推动核受体fxr临床应用，具有较好的应用前景。

技术特征：

1.靶向fxr的激动剂在制备治疗或预防威尔逊病药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的靶向fxr的激动剂在制备治疗或预防威尔逊病药物中的应用，其特征在于，所述靶向fxr的激动剂为奥贝胆酸。

3.根据权利要求1所述的靶向fxr的激动剂在制备治疗或预防威尔逊病药物中的应用，其特征在于，通过奥贝胆酸激动fxr核受体，上调fxr与bsep受体表达，下调ntcp受体表达，改善体内铜代谢，减轻肝脏损伤，恢复肝功能。

4.一种治疗或预防威尔逊病的药物，其特征在于，所述药物的主要成分为靶向fxr的激动剂。

5.根据权利要求4所述的一种治疗或预防威尔逊病的药物，其特征在于，所述药物的主要成分为奥贝胆酸。

技术总结
本发明属于生物医药技术领域，具体公开了靶向FXR的激动剂在制备治疗或预防威尔逊病药物中的应用，本发明公开了奥贝胆酸通过激动核受体FXR对发挥对威尔逊病的治疗效果，实验结果表明，奥贝胆酸显著改善了威尔逊病模型小鼠体内铜代谢，保护肝脏损伤，恢复肝功能，其作用机制与上调FXR与BSEP，下调NTCP蛋白表达有关。本发明为奥贝胆酸在威尔逊病治疗作用提供理论依据，也为该病的治疗提供新的角度与突破口。

技术研发人员：周安,吴鸿飞,曹仕健,王甜甜,孙逊
受保护的技术使用者：安徽中医药大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13